ризик серцево-судинних тромботичних явищ. Клінічні дослідження декількох селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2 групи НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищений ризик виникнення серйозних побічних тромботичних подій, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту, які можуть бути летальними. Виходячи з наявних даних, незрозуміло, чи ризик розвитку тромботичних серцево-судинних ускладнень є подібним для всіх НПЗП. Відносне підвищення частоти серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень порівняно із частотою на початковому рівні, яке пов’язують із застосуванням НПЗП, відбувається як у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями та факторами ризику їх виникнення, так і у пацієнтів без таких захворювань та факторів. Однак пацієнти з відомим серцево-судинним захворюванням або факторами ризику серцево-судинних захворювань мали ще вищу абсолютну частоту серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень через підвищену частоту цих факторів та захворювань на початковому рівні. У деяких спостережних дослідженнях встановлено, що цей підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень з’являвся вже у перші тижні лікування. Підвищення ризику тромботичних серцево-судинних ускладнень найбільш стабільно відмічали при застосуванні целекоксибу у вищих дозах.
У клінічному дослідженні APC (профілактика аденоми шляхом застосування целекоксибу) виявлено підвищення ризику приблизно у 3 рази для комбінованої кінцевої точки (смерті через серцево-судинні захворювання, інфаркту міокарда або інсульту) у групах лікування целекоксибом у дозі 400 мг 2 рази на добу та целекоксибом у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з плацебо. Таке підвищення ризику в обох групах застосування целекоксибу порівняно з групою плацебо головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.
Проведено рандомізоване контрольоване клінічне дослідження «Проспективне рандомізоване оцінювання комплексної безпеки целекоксибу порівняно з ібупрофеном або напроксеном (PRECISION)» відносного ризику виникнення серцево-судинних тромботичних явищ, асоційованих з інгібітором ЦОГ-2 целекоксибом, порівняно з таким при застосуванні неселективних НПЗП напроксену та ібупрофену. Целекоксиб характеризувався не меншою ефективністю, ніж напроксен та ібупрофен (див. Фармакодинаміка).
Для мінімізації потенційного ризику побічних реакцій з боку серцево-судинної системи у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду лікування. Лікарі та пацієнти мають уважно спостерігати за розвитком таких реакцій протягом усього курсу лікування навіть у разі відсутності у минулому симптомів з боку серцево-судинної системи. Слід повідомити пацієнтів про симптоми серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи та про заходи, яких необхідно вжити у разі їх виникнення.
Прямі докази того, що одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти знижує підвищений ризик серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти та НПЗП, такого як целекоксиб, підвищує ризик серйозних реакцій з боку ШКТ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ Ризик шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразки та перфорації).
У дослідженні CLASS сумарні показники Каплана — Майєра через 9 міс при периферичному набряку в пацієнтів, які отримували целекоксиб у дозі 400 мг 2 рази на добу (у 4 та 2 рази вище за рекомендовані дози при ОА та РА відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу, становили 4,5%, 6,9% та 4,7% відповідно. За даними дослідження CLASS, частота виникнення АГ у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4%, 4,2% та 2,5% відповідно.
Застосування при хірургічній операції з аортокоронарного шунтування. У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування селективного до ЦОГ-2 НПЗП для контролю болю у перші 10–14 днів після аортокоронарного шунтування виявлено підвищену частоту випадків інфаркту міокарда та інсульту. Застосування НПЗП при аортокоронарному шунтуванні протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Застосування у пацієнтів після інфаркту міокарда. У процесі спостережних досліджень, проведених Данським національним реєстром, продемонстровано, що пацієнти, які застосовували НПЗП у період після інфаркту міокарда, перебували під підвищеним ризиком повторного інфаркту, летального наслідку, спричиненого серцево-судинним захворюванням, та летального наслідку з будь-якої причини, починаючи з першого тижня лікування. У тій самій когорті серед пацієнтів, які застосовували НПЗП, частота летального наслідку у перший рік після інфаркту міокарда становила 20 випадків на 100 людино-років порівняно з 12 випадками на 100 людино-років серед пацієнтів, які не застосовували НПЗП. Хоча абсолютна кількість летальних наслідків зменшується після першого року після інфаркту міокарда, аналіз результатів принаймні 4 наступних років подальшого спостереження продемонстрував, що підвищений відносний ризик летальних наслідків у пацієнтів, які застосовують НПЗП, зберігається.
Ризик шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразки та перфорації. НПЗП, у тому числі целекоксиб, спричиняють серйозні побічні реакції з боку ШКТ, включаючи запалення, кровотечу, утворення виразки, перфорацію стравоходу, шлунка, тонкої і товстої кишки, які можуть бути летальними. Ці серйозні побічні реакції можуть виникнути у будь-який час із попередніми симптомами у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, або без них. Тільки у 1 з 5 пацієнтів розвиток серйозних побічних реакцій у верхньому відділі ШКТ під час лікування НПЗП супроводжується клінічними проявами. Приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом 3–6 міс, і приблизно у 2–4% пацієнтів, які застосовували целекоксиб протягом одного року, відмічали виразки верхніх відділів ШКТ, тяжкі кровотечі або перфорації, зумовлені застосуванням НПЗП. Проте навіть короткочасна терапія НПЗП пов’язана з ризиком.
Фактори ризику шлунково-кишкової кровотечі, виникнення виразок та перфорації. Пацієнти з наявністю в анамнезі випадків пептичної виразки та/або шлунково-кишкової кровотечі, які приймали НПЗП, мали більш ніж у 10 разів вищий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі порівняно з пацієнтами без таких факторів ризику. Інші фактори, які підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, що застосовують НПЗП, включають довшу тривалість лікування, одночасний пероральний прийом кортикостероїдів, антитромбоцитарних лікарських засобів (наприклад ацетилсаліцилової кислоти), антикоагулянтів або СІЗЗС, паління тютюну, вживання алкоголю, літній вік та поганий загальний стан здоров’я. Більшість повідомлень про летальні побічні реакції з боку ШКТ, що надходили після виходу целекоксибу на ринок, зареєстровані у пацієнтів літнього віку або у ослаблених пацієнтів. Крім того, пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки та/або коагулопатією схильні до підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової кровотечі.
У дослідженні CLASS частота ускладненої та симптоматичної виразки у всіх пацієнтів через 9 міс становила 0,78%, а у підгрупі пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, — 2,19%. У пацієнтів віком від 65 років частота випадків становила 1,40% через 9 міс та 3,06% — при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.
Стратегія мінімізації ризиків з боку ШКТ у пацієнтів, які застосовують НПЗП:

застосовувати найнижчу ефективну дозу лікарського засобу протягом найкоротшого можливого періоду;
уникати застосування більш ніж одного НПЗП одночасно;
уникати застосування лікарського засобу у пацієнтів групи високого ризику, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме підвищений ризик виникнення кровотечі (у таких пацієнтів, а також у пацієнтів з активною шлунково-кишковою кровотечею слід розглянути можливість застосування альтернативних препаратів замість НПЗП);
постійно спостерігати щодо ознак та симптомів утворення виразки шлунково-кишкового тракту та/або кровотечі під час терапії НПЗП;
у разі підозри на серйозну побічну реакцію з боку ШКТ слід негайно розпочати обстеження і лікування та припинити застосування лікарського засобу до того моменту, поки серйозна побічна реакція з боку ШКТ не буде виключена;
при одночасному застосуванні низьких доз ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних ускладнень слід здійснювати більш ретельний моніторинг пацієнтів на предмет ознак шлунково-кишкової кровотечі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Ризик гепатотоксичності. Підвищення рівня АлАТ або АсАТ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми (ВМН)) зареєстровано приблизно у 1% пацієнтів, які застосовували НПЗП, у клінічних дослідженнях. Крім того, виявлені рідкісні, інколи летальні випадки тяжкого порушення функції печінки, включаючи фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність.
Підвищення рівня АлАТ або АсАТ (менше ніж у 3 рази вище ВМН) може відмічатися приблизно у 15% пацієнтів, які застосовують НПЗП, включаючи целекоксиб.
Під час контрольованих клінічних досліджень целекоксибу кількість випадків незначного підвищення (перевищення ВМН від 1,2 до менше ніж у 3 рази) рівня ферментів, пов’язаних із функцією печінки, становила 6% у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і 5% у пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому приблизно у 0,2% пацієнтів, які застосовували целекоксиб, та у 0,3% пацієнтів, які приймали плацебо, відмічали значне підвищення рівня АлАТ та АсАТ.
Пацієнтів слід поінформувати про симптоматику гепатотоксичності (наприклад нудота, підвищена втомлюваність, летаргія, діарея, свербіж, жовтяниця, болючість у правому підребер’ї та грипоподібні симптоми). У разі появи клінічних ознак та симптомів, що свідчать про захворювання печінки, або системних проявів захворювання (наприклад еозинофілія, висип) застосування лікарського засобу слід негайно припинити та провести клінічне обстеження пацієнта.
Ризик артеріальної гіпертензії. Застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, може призвести до розвитку АГ або збільшення вираженості вже існуючої АГ, і у кожному випадку можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, діуретики групи тіазидів або петльові діуретичні засоби, можуть відмічати порушення відповіді на ці лікарські засоби при застосуванні НПЗП (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). На початку застосування лікарського засобу та впродовж курсу лікування слід здійснювати моніторинг АТ.
Ризик серцевої недостатності та набряків. Результати спільного метааналізу Групи із спільного аналізу антитромбоцитарної терапії (Trialists’ Collaboration) результатів рандомізованих контрольованих досліджень коксибу та традиційних НПЗП продемонстрували приблизно двократне підвищення показника госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю у пацієнтів, які отримували селективні та неселективні до ЦОГ-2 препарати, та у пацієнтів, які застосовували неселективні НПЗП, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У дослідженні Данського національного реєстру у пацієнтів із серцевою недостатністю застосування НПЗП підвищувало ризик інфаркту міокарда, госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю та летального наслідку.
Крім того, у деяких пацієнтів, які застосовували НПЗП, відмічали затримку рідини та набряк. Застосування целекоксибу може послаблювати серцево-судинні ефекти декількох лікарських засобів, що застосовуються для лікування цих захворювань (наприклад діуретики, інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У дослідженні CLASS сумарна частота розвитку периферичних набряків, розрахована за методом Каплана — Майєра, після 9 міс застосування целекоксибу у дозі 400 мг 2 рази на добу (що було в 4 та 2 рази вище за дозу, рекомендовану для лікування остеоартриту та ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофену у дозі 800 мг 3 рази на добу та диклофенаку у дозі 75 мг 2 рази на добу становила 4,5%, 6,9% та 4,7% відповідно.
Ризик нефротоксичності. Тривале застосування НПЗП призводило до медулярного некрозу нирок та інших ушкоджень нирок.
Також нефротоксичність виявлена у пацієнтів, у яких компенсуючу роль у підтриманні ниркової перфузії відіграють ниркові простагландини. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричиняти залежне від дози зниження продукування простагландинів та, як наслідок, зменшення ниркового кровотоку, що може спричиняти виражену декомпенсацію функції нирок. До групи підвищеного ризику розвитку цих реакцій належать пацієнти з порушенням функції нирок, зневодненням, гіповолемією, серцевою недостатністю, дисфункцією печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, а також особи літнього віку. Припинення лікування НПЗП зазвичай супроводжується поверненням до стану, що виявлений до початку лікування.
Інформація про контрольовані клінічні дослідження із застосуванням целекоксибу у пацієнтів з прогресуючим захворюванням нирок відсутня. Вплив целекоксибу на нирки може прискорювати прогресування вже наявного порушення функції нирок у пацієнтів.
Перед початком застосування лікарського засобу слід відкоригувати зневоднення або гіповолемію, якщо вони наявні у пацієнта. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки, серцевою недостатністю, зневодненням або гіповолемією протягом лікування слід здійснювати моніторинг функції нирок (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Слід уникати застосування лікарського засобу у пацієнтів із прогресуючим захворюванням нирок, окрім випадків, коли очікується, що користь переважатиме ризик порушення функції нирок. Якщо лікарський засіб застосовують у пацієнтів із прогресуючим захворюванням нирок, слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет появи ознак порушення функції нирок.
Ризик гіперкаліємії. Випадки підвищення концентрації калію в плазмі крові, у тому числі гіперкаліємія, зареєстровані при застосуванні НПЗП, у деяких пацієнтів навіть без порушення функції нирок. У пацієнтів з нормальною функцією нирок ці ефекти були пов’язані з гіпоренінемічно-гіпоальдостеронічним станом.
Ризик анафілактичних реакцій. Застосування целекоксибу пов’язане з розвитком анафілактичних реакцій у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до целекоксибу або без неї, а також у пацієнтів з аспіриновою астмою. Целекоксиб є сульфаніламідним препаратом, при цьому як НПЗП, так і сульфаніламідні препарати можуть спричиняти реакції алергічного типу, у тому числі анафілактичні симптоми та небезпечні для життя або менш тяжкі епізоди БА в деяких чутливих осіб (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). У разі розвитку анафілактичної реакції необхідно звернутися для отримання невідкладної медичної допомоги.
Ризик загострення БА, пов’язаний з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти. У частини пацієнтів із БА можуть відмічати аспіринову астму, що може включати хронічний риносинусит, ускладнений носовими поліпами; тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм; непереносимість ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗП. Оскільки перехресна реактивність між ацетилсаліциловою кислотою та іншими НПЗП зареєстрована у таких чутливих до ацетилсаліцилової кислоти пацієнтів, застосування лікарського засобу протипоказане пацієнтам з такою формою чутливості до ацетилсаліцилової кислоти (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). При застосуванні лікарського засобу у пацієнтів із вже існуючою БА (без відомої чутливості до ацетилсаліцилової кислоти) слід здійснювати моніторинг на предмет зміни ознак та симптомів БА.
Ризик серйозних шкірних реакцій. Целекоксиб може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозний висип із симптомами еозинофілії та системними симптомами, а також гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Ці серйозні реакції можуть розвиватися без попереджувальних симптомів та можуть бути летальними.
Пацієнтів необхідно повідомити про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій та про необхідність припинення застосування лікарського засобу при першій появі висипу на шкірі або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Лікарський засіб протипоказаний до застосування у пацієнтів з наявністю в анамнезі серйозних шкірних реакцій на НПЗП (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). Повідомлялося про реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які застосовували НПЗП, такі як целекоксиб. Деякі з цих випадків мали летальний наслідок або становили загрозу для життя. DRESS-синдром зазвичай, хоча і не виключно, проявляється підвищенням температури тіла, висипом, лімфаденопатією та/або набряком обличчя. Інші клінічні прояви можуть включати гепатит, нефрит, гематологічні відхилення, міокардит або міозит. Іноді симптоми DRESS-синдрому можуть бути подібними до гострої вірусної інфекції. Часто присутня еозинофілія. Оскільки цей синдром має різні прояви, можуть бути уражені й інші системи органів. Важливо зазначити, що можливі ранні прояви гіперчутливості, такі як підвищення температури тіла або лімфаденопатія, навіть без видимого висипу. Якщо такі ознаки або симптоми спостерігаються, слід припинити застосування лікарського засобу та негайно обстежити пацієнта.
Ризик передчасного закриття артеріального протоку плода. Целекоксиб може спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, у вагітних, починаючи з 30-го тижня вагітності (ІІІ триместр) (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Олігогідрамніон/ниркова недостатність у новонароджених. Застосування НПЗП, включаючи целекоксиб, приблизно з 20-го тижня вагітності може спричинити порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках — до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча нечасто повідомлялося про олігогідрамніон вже через 48 год після початку прийому НПЗП. Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним після припинення лікування. Ускладнення тривалого олігогідрамніону можуть, наприклад, включати контрактури кінцівок та затримку дозрівання легень. У деяких випадках післяреєстраційного застосування порушення функції нирок у новонароджених потребували інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.
Якщо лікування НПЗП необхідне приблизно між 20-м та 30-м тижнями вагітності, слід обмежити застосування лікарського засобу до найнижчої ефективної дози та якомога коротшої тривалості. Слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу амніотичної рідини, якщо лікування триває більше 48 год. Слід припинити застосування лікарського засобу у разі розвитку олігогідрамніону і продовжити спостереження відповідно до клінічної практики (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Ризик гематологічної токсичності. У пацієнтів, які застосовують НПЗП, зареєстровані випадки анемії. Це може бути зумовлено прихованою або значною втратою крові, затримкою рідини або ефектом на еритропоез, який ще повністю не описано. Якщо у пацієнта при застосуванні лікарського засобу наявні будь-які ознаки або симптоми анемії, слід здійснювати моніторинг рівня гемоглобіну або показника гематокриту.
У контрольованих клінічних дослідженнях частота випадків анемії становила 0,6% при застосуванні целекоксибу та 0,4% при застосуванні плацебо. У пацієнтів, які проходять тривалий курс лікування лікарським засобом, необхідно контролювати рівень гемоглобіну або гематокрит, якщо в них відмічають будь-які ознаки або симптоми анемії чи втрати крові.
НПЗП, у тому числі целекоксиб, можуть підвищувати ризик виникнення кровотеч. Такі супутні фактори, як порушення згортання крові або одночасне застосування варфарину, інших антикоагулянтів, протитромбоцитарних препаратів (наприклад ацетилсаліцилової кислоти), СІЗЗС та ІЗЗСН можуть підвищувати цей ризик. Під час застосування лікарського засобу слід здійснювати моніторинг стану таких пацієнтів на предмет появи ознак кровотечі (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Маскування запалення та підвищеної температури тіла. Фармакологічна активність целекоксибу, що полягає у зменшенні вираженості запалення та, можливо, у зниженні підвищеної температури тіла, може знизити практичну цінність діагностичних ознак при виявленні інфекцій.
Моніторинг результатів лабораторних досліджень. Оскільки серйозні шлунково-кишкові кровотечі, гепатотоксичність та ушкодження нирок можуть виникнути без попереджувальних симптомів та ознак, слід розглянути можливість моніторингу пацієнтів, які застосовують НПЗП, у тому числі целекоксиб, протягом тривалого періоду. Моніторинг передбачає періодичне виконання загального та біохімічного аналізів крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові виникало частіше у пацієнтів, які приймали целекоксиб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Це відхилення від норми результату лабораторного аналізу також відмічали у пацієнтів, які протягом цих досліджень отримували препарати порівняння групи НПЗП. Клінічна значущість цього відхилення від норми не встановлена.
Ризик дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Оскільки під час застосування целекоксибу існує ризик виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові у дітей із системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту, під час застосування лікарського засобу слід здійснювати моніторинг стану пацієнтів на предмет ознак і симптомів порушення згортання крові або кровотечі, та інформувати пацієнтів і їхніх опікунів про необхідність якомога швидше повідомляти про симптоми.
Вплив на фертильність. Виходячи з того, що механізм дії НПЗП (у тому числі целекоксибу) опосередкований простагландинами, застосування цих лікарських засобів може затримувати чи перешкоджати розриву фолікула яєчника, що може бути пов’язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Опубліковані результати досліджень на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів потенційно може порушувати опосередкований простагландинами розрив фолікула, необхідний для овуляції. Невеликі дослідження у жінок, які застосовували НПЗП, також продемонстрували зворотну затримку овуляції. Слід розглянути можливість відміни НПЗП, у тому числі целекоксибу, у жінок, які мають труднощі із зачаттям, або які проходять обстеження на предмет безпліддя.
Застереження, пов’язані з допоміжними речовинами. Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати у пацієнтів із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозним синдромом мальабсорбції.
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки плода та порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону та в деяких випадках до ниркової недостатності у новонароджених. Через ці ризики слід обмежувати дозу та тривалість застосування лікарського зсобу приблизно між 20-м і 30-м тижнями вагітності та уникати застосування целекоксибу, починаючи з 30-го тижня вагітності.
Передчасне закриття артеріальної протоки у плода. Застосування НПЗП, включаючи целекоксиб, приблизно з 30-го тижня вагітності підвищує ризик передчасного закриття артеріальної протоки у плода.
Олігогідрамніон/ниркова недостатність у новонароджених. Застосування НПЗП приблизно з 20-го тижня вагітності було пов’язане із випадками порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону, а в деяких випадках — до ниркової недостатності у новонароджених.
На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, щодо інших потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП у жінок протягом І або ІІ триместрів вагітності не можна було зробити остаточних висновків.
У репродуктивних дослідженнях на тваринах відмічали випадки ембріофетального летального наслідку та підвищення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах, що приблизно у 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад вади перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента груднини та деформації сегментів груднини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно у 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Виходячи з даних, отриманих на тваринах, показано, що простагландини відіграють важливу роль у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів, наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат.
Відомо, що простагландини також відіграють важливу роль у розвитку нирок плода. В опублікованих дослідженнях на тваринах повідомлялося, що інгібітори синтезу простагландинів погіршують розвиток нирок при застосуванні у клінічно значущих дозах.
Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий. Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком уроджених вад, викиднів або інших небажаних наслідків. У загальній популяції пацієнтів США розрахунковий фоновий ризик серйозних вроджених вад та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4% та 15–20% відповідно.
Побічні реакції у плода/новонародженого
Передчасне закриття артеріальної протоки у плода. Слід уникати застосування НПЗП жінкам приблизно з 30-го тижня вагітності, оскільки НПЗП, включаючи целекоксиб, можуть спричиняти передчасне закриття артеріальної протоки у плода.
Олігогідрамніон/ниркова недостатність у новонароджених. Якщо прийом НПЗП необхідний приблизно з 20-го тижня вагітності, слід обмежити застосування найнижчою ефективною дозою та якомога коротшою тривалістю. Якщо лікування триває понад 48 год, слід розглянути можливість ультразвукового моніторингу на наявність олігогідрамніону. Якщо спостерігається олігогідрамніон, слід припинити застосування лікарського засобу та продовжувати лікування відповідно до клінічної практики (див. нижче Дані, отримані для людини).
Перейми та пологи. Досліджень впливу целекоксибу на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.
Дані, отримані для людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявність чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної із застосуванням целекоксибу. Ефекти целекоксибу на перебіг переймів та пологів у вагітних невідомі.
Передчасне закриття артеріальної протоки у плода. В публікаціях повідомляється, що застосування НПЗП приблизно на 30-му тижні вагітності та пізніше може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки у плода.
Олігогідрамніон/ниркова недостатність у новонароджених. Опубліковані дослідження та повідомлення щодо післяреєстраційного застосування описують застосування НПЗП жінкам приблизно на 20-му тижні вагітності або пізніше, яке було пов’язане з порушенням функції нирок у плода, що призвело до олігогідрамніону, а в деяких випадках і до ниркової недостатності у новонароджених. Ці несприятливі наслідки спостерігаються в середньому через кілька днів або кілька тижнів лікування, хоча існують нечасті повідомлення про олігогідрамніон вже через 48 год після початку прийому НПЗП. У багатьох випадках, але не завжди, зменшення кількості амніотичної рідини було тимчасовим та минало після припинення застосування целекоксибу. Існує обмежена кількість повідомлень про застосування НПЗП жінкам та порушення функції нирок у новонароджених без олігогідрамніону, деякі з яких були необоротними. Деякі випадки порушення функції нирок у новонароджених потребували лікування із застосуванням інвазивних процедур, таких як обмінна трансфузія або діаліз.
Методологічні обмеження цих післяреєстраційних досліджень та повідомлень включають відсутність контрольної групи; обмежену інформацію щодо дози, тривалості та часу експозиції препарату; одночасне застосування інших лікарських засобів. Ці обмеження перешкоджають достовірній оцінці ризику несприятливих наслідків для плода та новонароджених при застосуванні НПЗП їхнім матерям. Оскільки опубліковані дані про безпеку для новонароджених стосуються переважно недоношених дітей, узагальнення певних повідомлених ризиків для доношених немовлят, які піддаються впливу НПЗП через застосування матері, є неоднозначним.
Період годування грудьми. Малочисельні дані трьох опублікованих звітів стосуються загалом 12 жінок, які годували грудьми, та свідчать про низький рівень вмісту целекоксибу у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10–40 мкг/кг/добу, що становило менше 1% від терапевтичної дози для 2-річної дитини у перерахуванні на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22 міс, яких годували грудьми, не повідомляли про жодні побічні реакції.
Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати у період годування грудьми. Користь для здоров’я і розвитку дитини від грудного вигодовування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в лікарському засобі, а також будь-якими потенційними побічними реакціями целекоксибу або впливом основного захворювання матері на немовля.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У випадку появи таких побічних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість при застосуванні целекоксибу слід уникати керування транспортними засобами або іншими механізмами.