Фармакодинаміка.

Механізм дії

Анідулафунгін — напівсинтетичний ехінокандин, ліпопетид, який синтезують при ферментації продуктів Aspergillus nidulans. Анідулафунгін вибірково пригнічує синтазу 1,3-β-D глюкану — важливого ферменту грибкової клітини, що відсутній у клітинах ссавців. Внаслідок цього відбувається порушення формування 1,3-β-D-глюкану, основного компонента стінки грибкової клітини. Анідулафунгін має фунгіцидну активність проти різних видів грибів роду Сandida та активність у ділянках активного росту клітин гіфів гриба Aspergillus fumigatus.

Активність in vitro

Анідулафунгін проявляв активність in vitro стосовно C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei і C. tropicalis. Клінічну значущість цих даних описано нижче («Клінічна ефективність і безпека»). Штами з мутаціями в зонах «гарячих точок» гена-мішені не піддавалися терапії або характеризувалися як стійкі інфекції. У більшості клінічних випадків застосовували каспофунгін. Однак в експериментах на тваринах ці мутації надають перехресної стійкості до всіх трьох ехінокандинів і тому такі штами класифікуються як стійкі до ехінокандинів, поки не отримано нового клінічного досвіду щодо анідулафунгіну.

Активність анідулафунгіну in vitro проти різних видів Candida несхожа. А саме — мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) анідулафунгіну стосовно C. parapsilosis вищі, ніж до інших видів Candida. Європейський комітет з визначення чутливості до антимікробних засобів (EUCAST) запровадив стандартизовану методику визначення чутливості видів Candida до анідулафунгіну, а також встановив відповідні орієнтувальні граничні концентрації.

Граничні концентрації, встановлені EUCAST

Активність in vivo

При парентеральному введенні анідулафунгін був ефективний проти грибів видів Candida, що було продемонстровано на моделях імунокомпетентних та імуноскомпрометованих мишей та кролів. Застосування анідулафунгіну збільшувало виживаність у тварин, а також знижувало навантаження органів видами роду Candida при визначенні у період від 24 до 96 годин після останнього введення препарату.

Клінічна ефективність і безпека

Кандидемія та інші форми інвазивного кандидозу

Безпеку та ефективність анідулафунгіну оцінювали у базовому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому міжнародному дослідженні фази 3 з участю пацієнтів з первинною відсутністю нейтропенії, які мали кандидемію, а також з участю обмеженої кількості пацієнтів з кандидозом глибоких тканин або із захворюванням, при якому утворюється абсцес. Пацієнти з кандидозним ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом або ж ті, у кого інфекція була спричинена видом C. krusei, були спеціально виключені з дослідження. Пацієнти були рандомізовані для отримання або анідулафунгіну (застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої застосували 100 мг внутрішньовенно 1 раз на добу), або флуконазолу (застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 800 мг, після якої застосували 400 мг внутрішньовенно 1 раз на добу) і стратифіковані за шкалою APACHE II (≤ 20 і > 20) і наявністю чи відсутністю нейтропенії. Лікування застосовували щонайменше 14 діб і не довше 42 діб. Пацієнтам в обох групах дослідженнях було дозволено перейти на пероральне застосування флуконазолу після щонайменше 10 діб внутрішньовенної терапії за умов, що вони були здатні переносити пероральний лікарський засіб і не мали підвищеної температури щонайменше 24 години, а їх останні аналізи крові на культури патогенів були негативними щодо видів Candida.

Пацієнти, які застосували щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу і які перед початком дослідження виявилися позитивними щодо видів Candida за результатами аналізу на культури з місця, яке зазвичай стерильне, були включені у модифіковану популяцію дослідження, куди увійшли всі пацієнти, які отримували лікування (MITT-популяція). У первинному аналізі ефективності, в якому оцінювали повну відповідь MITT-популяції наприкінці внутрішньовенної терапії, анідулафунгін порівнювали з флуконазолом у ході попередньо заданого двоетапного статистичного порівняння (спочатку застосовували підхід відсутності переваги, а потім підхід переваги). Успішна повна відповідь повинна була включати клінічне покращення та усунення мікробного патогену. За пацієнтами спостерігали впродовж 6 тижнів після завершення всієї терапії. 256 пацієнтів віком від 16 до 91 року були рандомізовані для лікування і отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Найбільш поширеним видом серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявився C. albicans (63,8% у групі анідулафунгіну та 59,3% у групі флуконазолу). Менш поширеними були C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) і C. tropicalis (11,8%, 9,3%), причому в групі анідулафунгіну виявилося 20, 13 і 15 штамів трьох останніх видів відповідно. У більшості пацієнтів бал за шкалою Apache II був ≤ 20, і було дуже мало пацієнтів із нейтропенією.

Дані щодо ефективності, як для всієї сукупності, так і для різних підгруп, представлені в таблиці 1.

Успішна повна відповідь у MITT-популяції: первинні та вторинні кінцеві точки

Таблиця 1.

^а Розрахунок: анідулафунгін мінус флуконазол.

^бІз супутньою кандидемією або без неї.

^вВнутрішньочеревний.

^г Дані представлені для пацієнтів з одиничним патогеном на початковому рівні.

^д98,3% довірчі інтервали, які були надалі відкориговані для множинних порівнянь вторинних моментів часу.

Летальність в обох групах (анідулафунгін і флуконазол) представлена нижче в таблиці 2

Летальність

Таблиця 2.

Додаткові дані щодо пацієнтів із нейтропенією

Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) для дорослих пацієнтів із нейтропенією (яка визначається за критеріями: абсолютне число нейтрофілів ≤ 500 кл/мм³, лейкоцити ≤ 500 кл/мм³або пацієнт класифікується дослідником як такий, що має нейтропенію на початковому рівні) з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом оцінювали шляхом аналізу об'єднаних даних із 5 проспективних досліджень (одне порівняльне проти каспофунгіну і чотири відкритих непорівняльних). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 46 пацієнтів були включені в цей аналіз. Більшість пацієнтів мали лише кандидемію (84,8%; 39/46). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявилися C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) і C. glabrata (15,2%; 7/46). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 26/46 (56,5%), а наприкінці всієї терапії — 24/46 (52,2%). Летальність з усіх причин до кінця дослідження (візит подальшого спостереження на 6-му тижні) становила 21/46 (45,7%).

Ефективність анідулафунгіну для дорослих пацієнтів з нейтропенією (яка визначалася за критерієм: абсолютне число нейтрофілів ≤ 500 кл/мм³на початковому рівні) і з інвазивним кандидозом оцінювали у перспективному подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні. Пацієнти, які відповідали критеріям, отримували або анідулафунгін (внутрішньовенна навантажувальна доза 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосували внутрішньовенно 1 раз на добу), або каспофунгін (внутрішньовенна навантажувальна доза 70 мг, після якої 50 мг лікарського засобу застосували внутрішньовенно 1 раз на добу) (рандомізація 2 : 1). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральне застосування азолів дозволявся після щонайменше 10-добової терапії досліджуваним лікарським засобом. Загалом 14 пацієнтів з нейтропенією і мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (MITT-популяція) були включені в дослідження (11 у групу анідулафунгіну та 3 — у групу каспофунгіну). Більшість пацієнтів мали лише кандидемію. Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, були C. tropicalis (4 анідулафунгін, 0 каспофунгін), C. parapsilosis (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін), C. krusei (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін) і C. ciferrii (2 анідулафунгін, 0 каспофунгін). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 8/11 (72,7%) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0%) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95% ДІ-80,9; 40,3); успішна повна відповідь наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з частотою 8/11 (72,7%) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0%) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95% ДІ -80,9; 40,3). Летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні становила 4/11 (36,4%) для анідулафунгіну і 2/3 (66,7%) для каспофунгіну.

Пацієнти з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом були ідентифіковані в аналізі об'єднаних даних від чотирьох проспективних відкритих непорівняльних досліджень з однаковим дизайном. Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) була оцінена для 35 дорослих пацієнтів з нейтропенією, яка у 22 пацієнтів визначалася за критеріями: абсолютна кількість нейтрофілів ≤500 кл/мм³або лейкоцитів ≤500 кл/мм³, а 13 пацієнтів були класифіковані дослідником як такі, що мають нейтропенію на початковому рівні. Терапія для всіх пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну азольну терапію дозволяли після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Більшість пацієнтів мали лише кандидемію (85,7%). Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, були C. tropicalis (12 пацієнтів), C. albicans (7 пацієнтів), C. glabrata (7 пацієнтів), C. krusei (7 пацієнтів) і C. parapsilosis (6 пацієнтів). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 18/35 (51,4%), а наприкінці всіх видів терапії — 16/35 (45,7%). Летальність з усіх причин до 28-го дня становила 10/35 (28,6%). Успішна повна відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії та наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з однаковою частотою 7/13 (53,8%) у 13 пацієнтів з нейтропенією, які були оцінені дослідником на початковому рівні.

Додаткові дані щодо пацієнтів з інфекціями глибоких тканин

Ефективність анідулафунгіну (під час застосування внутрішньовенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували внутрішньовенно 1 раз на добу) для дорослих пацієнтів з мікробіологічно підтвердженим кандидозом глибоких тканин оцінювалася в аналізі об'єднаних даних із п'яти проспективних досліджень (одне порівняльне і чотири відкритих). Терапія для пацієнтів тривала щонайменше 14 діб. У чотирьох відкритих дослідженнях перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 129 пацієнтів були включені в цей аналіз. Двадцять один із них (16,3%) мав супутню кандидемію. Середній бал за шкалою APACHE II становив 14,9 (діапазон: 2—44). Найбільш поширені локалізації інфекції включали внутрішньочеревну порожнину (54,3%; 70 з 129), гепатобіліарний тракт (7,0%; 9 з 129), плевральну порожнину (5,4%; 7 з 129) і нирку (3,1%; 4 з 129). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні з ділянки у глибоких тканинах, виявилися C. albicans (64,3%; 83 з 129), C. glabrata (31,0%; 40 з 129), C. tropicalis (11,6%; 15 з 129) і C. krusei (5,4%; 7 з 129). Дані про успішну повну відповідь наприкінці внутрішньовенної терапії (первинна кінцева точка) і наприкінці всієї терапії, а також про летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні представлені в таблиці 3.

Частота успішної повної відповіді^а і летальності з усіх причин серед пацієнтів з кандидозом глибоких тканин—об’єднаний аналіз

Таблиця 3.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні властивості

Фармакокінетика анідулафунгіну була описана у здорових добровольців, в особливих підгрупах та у пацієнтів, які лікувалися анідулафунгіном. При цьому спостерігалася низька міжсуб’єктна варіабельність системної експозиції препарату (коефіцієнт варіації становив ~ 25%). Стан рівноважної концентрації був досягнутий у першу добу після застосування навантажувальної дози препарату (подвійної підтримуючої дози препарату).

Розподіл

Фармакокінетика анідулафунгіну характеризується коротким періодом напіврозпаду (0,5—1 год) та об’ємом розподілу величиною 30—50 л, що близький до загального об’єму рідини організму. Анідулафунгін значною мірою (> 99%) зв’язується з білками плазми крові людини. Спеціальних досліджень з вивчення розподілу анідулафунгіну у тканинах організму людини не проводили. У зв’язку з цим на даний час відсутня інформація щодо проникнення анідулафунгіну у спинномозкову рідину та/або через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Печінковий метаболізм анідулафунгіну не спостерігався. Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450. Малоймовірно, що анідулафунгін проявлятиме клінічно значущий вплив на метаболізм препаратів, які метаболізуються з участю ізоферментів цитохрому Р450.

При фізіологічних рівнях температури та рН анідулафунгін піддається повільному хімічному розпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем, що не має протигрибкової активності. Період напіврозпаду анідулафунгіну in vitro у фізіологічних умовах становить приблизно 24 години. В умовах in vivo сполучення з відкритим кільцем згодом перетворюється до пептидних продуктів розпаду та виводиться з організму в основному за рахунок екскреції з жовчю.

Виведення

Кліренс анідулафунгіну становить близько 1 л/год. Основна фаза періоду напіввиведення анідулафунгіну становить приблизно 24 години, що відповідає більшій частині профілю «концентрація препарату у плазмі крові — час», а термінальна фаза періоду напіввиведення становить 40—50 годин, що відповідає термінальній елімінаційній фазі цього профілю.

У клінічному дослідженні з застосуванням одноразової дози здоровим особам вводили мічений радіоактивним ізотопом (¹⁴С) анідулафунгін (~ 88 мг). Приблизно 30% введеної радіоактивної дози були виведені з фекаліями більше ніж через 9 днів, з яких менше 10% становив препарат у незміненому вигляді. З сечею виводилося менше 1% введеної дози радіоактивного препарату, що вказує на незначний нирковий кліренс. Через 6 днів після введення препарату концентрації анідулафунгіну упали нижче за нижню межу кількісного визначення. Через 8 тижнів після введення препарату в крові, сечі та фекаліях була виявлена незначна кількість радіоактивних сполук.

Лінійність

Анідулафунгін має лінійну фармакокінетику в широкому діапазоні доз (15—130 мг) при застосуванні препарату один раз на добу.

Особливі популяції.

Пацієнти з грибковими інфекціями

Фармакокінетика анідулафунгіну у пацієнтів з грибковими інфекціями є подібною до тієї, що спостерігається у здорових людей, виходячи з результатів популяційних фармакокінетичних аналізів. При застосуванні препарату в добовій дозі 200/100 мг та при швидкості інфузії 1,1 мг/хв рівноважні максимальна (С_max) та мінімальна (С_min) концентрації можуть становити приблизно 7 та 3 мг/л відповідно з середнім значенням рівноважної AUC приблизно 110 мг·год/л.

Маса тіла

Зміни фармакокінетики, що виникали через масу тіла, мали незначні клінічні прояви.

Стать

Концентрації анідулафунгіну у плазмі крові у здорових чоловіків та жінок були подібними. У дослідженнях багаторазових доз з участю пацієнтів кліренс препарату у чоловіків був дещо швидшим.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що середнє значення кліренсу дещо відрізнялося у групі пацієнтів літнього віку (пацієнти віком ≥ 65 років; медіана кліренсу становить 1,07 л/год) порівняно з групою пацієнтів молодшого віку (пацієнти віком < 65 років; медіана кліренсу становить 1,22 л/год), проте діапазон значень кліренсу в цих групах був подібним.

Етнічна приналежність

Фармакокінетика анідулафунгіну у представників європеоїдної раси, афроамериканців, азіатів та латиноамериканців була подібною.

ВІЛ-позитивні пацієнти

Незалежно від супутнього застосування антиретровірусної терапії корекція дози препарату у ВІЛ-позитивних пацієнтів без нейтропенії не потрібна.

Печінкова недостатність

Анідулафунгін не метаболізується у печінці. Фармакокінетику анідулафунгіну вивчали у пацієнтів з печінковою недостатністю класів А, В і С за класифікацією Чайлда—П’ю. Концентрації анідулафунгіну у пацієнтів з будь-яким ступенем печінкової недостатності не збільшувалися. Хоча у пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлда—П’ю спостерігалося невелике зменшення AUC, це зменшення було в межах діапазону рівнів AUC, отриманих при вивченні препарату у здорових осіб.

Ниркова недостатність

Анідулафунгін має незначний нирковий кліренс (< 1%). У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з легким, помірним та важким ступенем ниркової недостатності або з термінальною стадією ниркової недостатності (діаліз-залежні пацієнти) фармакокінетика анідулафунгіну у цих пацієнтів була подібною до тієї, що спостерігалася в осіб з нормальною нирковою функцією. Анідулафунгін не піддається діалізу і його можнапризначати незалежно від часу проведення гемодіалізу.