Фармакодинаміка.

Айглімет^® є комбінацією двох антиглікемічних речовин із різними механізмами дії, які покращують контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптин, представник сімейства інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.

Вілдагліптин, представник класу речовин, що посилюють роботу острівкового апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором ДПП-4. Метформін діє, головним чином, шляхом зменшення ендогенної продукції глюкози в печінці.

Вілдагліптин

Вілдагліптин діє, головним чином, шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, який відповідає за деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагонподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду). Пригнічення вілдагліптином активності ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного рівня інкретинових гормонів ГПП-1 та ГІП після вживання їжі та натще.

Шляхом збільшення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозозалежне виділення інсуліну. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу вілдагліптином в дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції бета-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. В осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію інсуліну чи зниження рівня глюкози.

Шляхом підвищення рівня ендогенного ГПП-1 вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Посилене підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинового гормону, що призводить до зниження продукції глюкози у печінці в умовах натще та після вживання їжі, що призводить до зниження рівня глюкози.

Відомий ефект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином.

Метформіну гідрохлорид

Метформін є пероральним антидіабетичним засобом класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого ґрунтується, головним чином, на подоланні резистентності до інсуліну в печінці і м’язах. При наявності інсуліну він знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому не призводить до гіпоглікемії при монотерапії.

Метформін може спричиняти зниження глюкози за допомогою трьох механізмів:

Вироблення глюкози в печінці значною мірою відповідає за гіперглікемію у стані натще. Метформін знижує вироблення глюкози в печінці, що активізується резистентністю до інсуліну шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, таким чином одночасно протидіє гіперглікемічному ефекту глюкагону. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію натще.
Погіршене периферичне поглинання та накопичення глюкози в основному відповідають за постпрандіальну гіперглікемію. Метформін підвищує чутливість клітин до інсуліну, стимулюючи активність інсулінових рецепторів тирозинкінази, тим самим сприяючи поглинанню глюкози на клітинному рівні. Метформін збільшує пропускну здатність всіх клітинних мембранних транспортерів глюкози (GLUT). Цей ефект метформіну особливо помітний при гіперглікемії. Внутрішньоклітинний синтез глікогену збільшується шляхом стимуляції ключового ферменту, глікогенсинтази. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію після вживання їжі.
Метформін знижує абсорбцію глюкози у кишковому тракті, тим самим знижуючи вплив глюкози після вживання їжі.

У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних доз у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що метформін підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності. Метформін також виявляє фібринолітичні властивості.

Проспективне рандомізоване дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) встановило довгострокові переваги інтенсивного контролю глюкози в крові при діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнтів з надмірною масою тіла, які отримували метформін після недостатньої ефективності виключно дієти, показав:

значне зниження абсолютного ризику будь-яких пов’язаних із діабетом ускладнень у групі метформіну (29,8 подій/1000 пацієнто-років) порівняно з групою, що отримувала виключно дієту (43,3 подій/1000 пацієнто-років), р = 0,0023, порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію (40,1 подій/1000 пацієнто-років), р = 0,0034;
значне зниження абсолютного ризику летальних наслідків, пов’язаних із діабетом: метформін 7,5 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 12,7 подій/1000 пацієнто-років, р = 0,017;
значне зниження абсолютного ризику кількості летальних випадків: метформін 13,5 подій/1000 пацієнто-років порівняно з виключно дієтою 20,6 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,011) і порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію, 18,9 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,021);
значне зниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформін 11 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 18 подій/1000 пацієнто-років (р = 0,01).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Вілдагліптин з метформіном

У дослідженні біоеквівалентності препарату вілдагліптин з метформіном таблетки різних концентрацій (50 мг/850 мг і 50 мг/1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. Вживання їжі не впливало на об’єм та ступінь всмоктування вілдагліптину — діючої речовини препарату вілдагліптин з метформіном. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) і площа під кривою «концентрація — час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі препарату вілдагліптин з метформіном у дозі 50 мг/1000 мг разом із їжею знижувалися на 26 і 7% відповідно, а час досягнення (T_max) уповільнювався (з 2,0 до 4,0 годин).

Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату.

Вілдагліптин

Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко всмоктується. Абсолютна біодоступність становить 85%. C_max досягається приблизно через 1 годину. Вживання їжі не змінює загальну експозицію (AUC).

Метформіну гідрохлорид

Після перорального прийому метформіну C_max досягається приблизно через 2,5 години. Передбачається, що всмоктування здійснюється в основному у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду (таблеток по 850 мг), прийнятому натще, становить у здорових добровольців приблизно від 50 до 60%. Прийом перорально одноразової дози 500–2500 мг обумовив менш ніж пропорційне збільшення C_max, можливо, внаслідок насичувального механізму. При звичайному дозуванні та режимі прийому метформіну рівноважні плазматичні концентрації досягаються у межах 24–48 годин та зазвичай становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C_max не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Вживання їжі знижує об’єм та трохи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать приблизно на 40% менша середня C_max, на 25% менша AUC, а також збільшення на 35 хв T_max. Клінічне значення такого зниження невідоме.

Розподіл

Вілдагліптин

Зв’язування вілдагліптину з білками плазми крові низьке (9,3%), вілдагліптин розподіляється однаково між плазмою та еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у стаціонарній фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 л, що вказує на позасудинний розподіл.

Метформіну гідрохлорид

Зв’язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація в крові є нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, ймовірно, являють собою вторинну ділянку розподілу. Середній об’єм розподілу (V_d) становить 63–276 літрів.

Метаболізм

Вілдагліптин

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людей (69% дози). Основний метаболіт LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагмента (57% дози), за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4% дози). Вілдагіптин не метаболізується ферментами цитохрому P450.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболіти не визначені.

Виведення

Вілдагліптин

85% дози виводиться із сечею, 15% дози — з калом. Після перорального застосування 23% дози виводиться із сечею у вигляді незміненого вілдагліптину. Період напіввиведення після перорального застосування становить приблизно 3 години.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться з організму із сечею без змін. Нирковий кліренс становить > 400 мл/хв, тобто є приблизно в 3,5 раза більшим, ніж кліренс креатиніну. Відповідно, препарат головним чином виводиться шляхом активної канальцевої секреції. Після перорального прийому кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При проведенні вимірювань у цільній крові період напіввиведення становить близько 17,6 години. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метформін не накопичується в організмі у стандартних дозах (1500 — 2000 мг).

Вілдагліптин

Лінійність/нелінійність

C_max для вілдагліптину та AUC збільшувалися майже пропорційно дозуванню в усьому діапазоні терапевтичних доз.

Стать

Не спостерігали жодної різниці у фармакокінетичних параметрах вілдагліптину у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі.

Вік

Концентрації в плазмі підвищені у пацієнтів старше 70 років, проте ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Печінкова недостатність

Вплив вілдагліптину (100 мг) не підвищувався після одноразової дози 100 мг у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю вплив був збільшений на 22% (68% верхньої межі ДІ).

Ниркова недостатність

У процесі дослідження фармакокінетики AUC вілдагліптину збільшувалася в середньому в 1,4; 1,7 та 2 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну [CrCl] 50 — <80 мл/хв), помірною (CrCl 30 — <50 мл/хв) та тяжкою (CrCl <30 мл/хв) нирковою недостатністю відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. AUC метаболіту LAY151 збільшувалася в 1,6; 3,2 і 7,3 раза, а метаболіту BQS867 — в 1,4; 2,7 і 7,3 раза у пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого, середнього і тяжкого ступеня тяжкості відповідно. Обмежені дані у пацієнтів із термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН) вказують на те, що показники даної групи схожі з такими у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня. LAY151 AUC у пацієнтів із ХНН був у 6,8 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Виведення вілдагліптину при гемодіалізі обмежене (через 4 години після одноразового прийому становить 3% при тривалості процедури більше 3-4 годин).

Вплив метформіну: у пацієнтів із порушеннями функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, з продовженням періоду напіввиведення і ризиком накопичення.

Етнічні групи

Обмежені дані свідчать про відсутність впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину.