Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки бевацизумабу базується на даних застосування більше ніж 5 700 пацієнтам з різними злоякісними пухлинами, які, у клінічних дослідженнях, отримували лікування переважно бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією.

Найбільш серйозними побічними реакціями були: перфорації шлунково-кишкового тракту; крововилив, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання, що частіше спостерігалися у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»).

В клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, найбільш часто спостерігалися підвищення артеріального тиску, слабкість чи астенія, діарея та біль у животі. Аналіз даних з клінічної безпеки свідчить, що підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії при терапії бевацизумабом, імовірно, мають дозозалежний характер.

Побічні реакції, перелічені у цьому розділі, діляться за частотою на такі категорії: дуже часто (≥ 1/Ю); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Нижче наведено побічні реакції, які асоціюються із застосуванням бевацизумабу у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування, за системно-органними класами словника MedDRA.

Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період спостереження, включено у відповідні підрозділи: «Побічні реакції за частотою» та «Тяжкі побічні реакції за частотою». Детальну інформацію про реакції, задокументовані у післяреєстраційний період спостереження, наведено нижче у відповідному підрозділі «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період».

Наведені нижче побічні реакції віднесені до відповідної категорії частоти згідно з найбільшою частотою, що спостерігалася для будь-якого показання.

У кожній групі за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Деякі з небажаних реакцій є такими, які зазвичай спостерігають у зв’язку з хіміотерапією; проте бевацизумаб може посилити ці реакції при застосуванні в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. Приклади небажаних реакцій включають в себе синдром долонно-підошовної еритродизестезії у разі застосування з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію у разі застосування з паклітакселом або оксаліплатином, порушення з боку нігтів або алопецію у разі застосування з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

Побічні реакції за частотою

Нижче представлені всі небажані реакції за їхньою частотою, які були визначені як такі, що мають причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням бевацизумабу, який був встановлений:

при порівнянні частоти небажаних реакцій, які відзначали в клінічних дослідженнях, у групах лікування (різниця не менше 10% порівняно з контрольною групою для реакцій ступеня 1–5 за NCI-CTCAE (критерії оцінки ступеня тяжкості найбільш частих небажаних явищ за даними Національного інституту онкології США) або не менше 2% порівняно з контрольною групою для реакцій ступеня 3–5 за NCI-CTCAE;
у післяреєстраційних дослідженнях безпеки;
зі спонтанних повідомлень;
в епідеміологічних дослідженнях/неінтервенційних або обсерваційних дослідженнях;
через оцінку окремих клінічних випадків.

Інфекції та інвазії.

Часто: сепсис, абсцес^b,d, запалення підшкірної клітковини, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів.

Рідко: некротизуючий фасциїт^a.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія^b, тромбоцитопенія.

Часто: анемія, лімфопенія.

З боку імунної системи.

Часто: гіперчутливість, інфузійні реакції^a,b,d.

Рідко: анафілактичний шок^a,d.

З боку обміну речовин та харчування.

Дуже часто: анорексія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Часто: зневоднення.

З боку нервової системи.

Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія^b, дизартрія, головний біль, дисгевзія.

Часто: порушення мозкового кровообігу, непритомність, сонливість.

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії^a,b,d.

Дуже рідко: гіпертензивна енцефалопатія^a.

З боку органів зору.

Дуже часто: розлади з боку очей, підвищена сльозотеча.

З боку серця.

Часто: застійна серцева недостатність^b,d, надшлуночкова тахікардія.

З боку судин.

Дуже часто: артеріальна гіпертензія^b,d, тромбоемболія (венозна)^b,d.

Часто: тромбоемболія (артеріальна)^b,d, кровотеча^b,d, тромбоз глибоких вен.

Частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатія^a,b.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: задишка, риніт, носова кровотеча, кашель.

Часто: легенева кровотеча/ кровохаркання^b,d, тромбоемболія легеневої артерії, гіпоксія, дисфонія^a.

Частота невідома: легенева гіпертензія^a, перфорація носової перегородки^a.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: ректальна кровотеча, стоматит, запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі.

Часто: перфорація шлунково-кишкового тракту^b,d, перфорація кишечника, ілеус, непрохідність кишечника, ректовагінальна нориця^d,e, шлунково-кишкові розлади, прокталгія. Частота невідома: шлунково-кишкові виразки^a.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Частота невідома: перфорація жовчного міхура^a,b.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже часто: ускладнення загоєння рани^b,d, ексфоліативний дерматит, сухість шкіри, порушення забарвлення шкіри;

Часто: синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку скелетно-м ’язової системи і сполучних тканин.

Дуже часто: артралгія, міалгія.

Часто: нориця^b,d, м’язова слабкість, біль у спині.

Частота невідома: остеонекроз щелепи^a,b, остеонекроз з локалізацією поза нижньою щелепою^a,f.

З боку нирок і сечовивідних шляхів.

Дуже часто: протеїнурія^b,d.

³боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Дуже часто: недостатність функції яєчників^b,c,d.

Часто: біль в ділянці таза.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади.

Частота невідома: аномалії плода^a,b.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Дуже часто: астенія, слабкість, гіпертермія, біль, запалення слизової оболонки.

Часто: загальмованість.

Обстеження.

Дуже часто: зниження маси тіла.

Коли протягом клінічних досліджень фіксували побічні реакції всіх ступенів, включно зі ступенем 3–5, також фіксувалася найвища частота виникнення побічних реакцій. Дані не скориговані щодо різного часу лікування.

^аДив. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче.

^bТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може мати однакову базову патофізіологію (наприклад артеріальні тромбоемболічні реакції, у тому числі порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

^сНа основі піддослідження, яке проводили у рамках NSABP С-08 (Національної програми з ад’ювантної терапії раку молочної залози і товстої кишки) за участю 295 пацієнтів.

^dДив. також підрозділ «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

^еРектовагінальні нориці є найбільш поширеними в категорії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

^fСпостерігали лише у дітей.

Тяжкі побічні реакції за частотою

Нижче представлена частота тяжких побічних реакцій. Тяжкі реакції визначають як небажані явища з різницею у частоті не менше 2% порівняно з контрольною групою в клінічних дослідженнях та із тяжкістю ступеня 3–5 за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTCAE). Сюди також включено небажані реакції, які розглядаються власником реєстраційного посвідчення як такі, що є клінічно значущими або тяжкими.

Інфекції та інвазії.

Часто: сепсис, абсцес^a,b, запалення підшкірної клітковини, інфекції, інфекції сечовивідних шляхів.

Частота невідома: некротизуючий фасциїт^c.

З боку крові та лімфатичної система.

Дуже часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія^a, тромбоцитопенія.

Часто: анемія, лімфопенія.

З боку імунної системи.

Часто: підвищена чутливість, інфузійні реакції^a,b,c.

Рідко: анафілактичний шок^b,c.

З боку обміну речовин та харчування.

Часто: зневоднення, гіпонатріємія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія^a.

Часто: порушення мозкового кровообігу, синкопе, сонливість, головний біль.

Частота невідома: синдром зворотної задньої енцефалопатії^a,b,c, гіпертензивна енцефалопатія^c.

З боку серця.

Часто: застійна серцева недостатність^a,b, надшлуночкова тахікардія.

З боку судин.

Дуже часто: гіпертензія^a,b.

Часто: тромбоемболія (артеріальна)^a,b, кровотеча^a,b, тромбоемболія (венозна)^a,b, тромбоз глибоких вен.

Частота невідома: ниркова тромботична мікроангіопатія^b,c.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: легенева кровотеча/ кровохаркання^a,b, тромбоемболія легеневої артерії, кровотеча з носа, задишка, гіпоксія.

Частота невідома: легенева гіпертензія^c, перфорація носової перегородки^c.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, нудота, блювання, біль у животі.

Часто: перфорація кишечника, ілеус, непрохідність кишечника, ректовагінальна нориця^c,d, шлунково-кишкові розлади, стоматит, прокталгія.

Частота невідома: перфорація шлунково-кишкового тракту^a,b, шлунково-кишкові виразки^c, ректальні кровотечі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Частота невідома: перфорація жовчного міхура^b,c.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: ускладнення загоєння рани^a,b, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

З боку скелетно-м ’язової системи і сполучних тканин.

Часто: нориця^a,b, міалгія, артралгія, м’язова слабкість, біль у спині.

Частота невідома: остеонекроз щелепи^b,c.

З боку нирок і сечовивідних шляхів.

Часто: протеїнурія^a,b.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Часто: біль в ділянці таза.

Частота невідома: недостатність функції яєчників^a,b.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади.

Частота невідома: аномалії плода^a,c.

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату.

Дуже часто: астенія, слабкість.

Часто: біль, загальмованість, запалення слизової оболонки.

У підрозділі представлена частота тяжких побічних реакцій. Тяжкі реакції визначають як небажані явища з різницею у частоті не менше 2% порівняно з контрольною групою в клінічних дослідженнях та із тяжкістю ступеня 3–5 за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTCAE). Сюди також включено небажані реакції, які розглядаються власником реєстраційного посвідчення як такі, що є клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі небажані реакції були зареєстровані у клінічних дослідженнях, але частота реакцій ступеня 3–5 не досягали різниці 2% порівняно з контрольною групою. Наведені дані також включають в себе клінічно значущі небажані реакції, які спостерігали тільки у період післяреєстраційного застосування препарату, тому частота і ступені реакцій за NCI-CTCAE невідомі. Отже, ці клінічно значущі реакції було включено до групи «частота невідома».

^аТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не один тільки стан або термін переважного використання за MedDRA (Медичний словник для нормативно-правової діяльності). Ця група медичних термінів може мати однакову базову патофізіологію (наприклад артеріальні тромбоемболічні реакції, що включають в себе порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

^ьДив. також підрозділ «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

^сДив. також підрозділ «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період».

^d Ректовагінальні нориці є найбільш поширеними норицями в категорії «гастроінтестинально- вагінальні нориці».

Опис окремих серйозних побічних реакцій

Нориці шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»)

Лікування бевацизумабом асоціювалося із тяжкими випадками перфорації шлунково- кишкового тракту.

У клінічних дослідженнях перфорації шлунково-кишкового тракту спостерігалися менше ніж у 1% пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3% пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0% пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком або пацієнтів з раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, та приблизно у 2,7% пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (включаючи гастроінтестинальну норицю та абсцес). У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту (всіх ступенів) були зареєстровані у 3,2% пацієнтів, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза. Виникнення цих явищ варіювало від ознак вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з летальним абсцесом черевної порожнини. У деяких випадках спостерігалося внутрішньочеревне запалення, яке виникало в результаті виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією.

Летальними були приблизно третина серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту, тобто у 0,2—1% усіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб.

У клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу випадки шлунково-кишкової нориці (всіх ступенів) було зареєстровано з частотою до 2% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та раком яєчників; та з меншою частотою — у пацієнтів з іншими типами раку.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці в дослідженні GOG-0240

У дослідженні за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць становила 8,3% у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, та 0,9% у пацієнтів контрольної групи, тобто у всіх пацієнтів, які мали в анамнезі попереднє опромінення в ділянці таза. Частота виникнення гастроінтестинально-вагінальних нориць в групі, яка отримувала бевацизумаб + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів з рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7%) порівняно з пацієнтами, в яких рецидив спостерігався за межами ділянки попереднього опромінення (3,6%). Відповідні показники частоти в контрольній групі пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, становили 1,1% порівняно з 0,8%. Пацієнти, в яких розвинулися гастроінтестинально-вагінальні нориці, можуть також мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.

Нориці, не пов’язані зі шлунково-кишковим трактом (див. розділ «Особливості застосування»)

Лікування бевацизумабом було пов’язане з серйозними випадками утворення нориць, включаючи летальні.

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з переметуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-0240) у 1,8% пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, та у 1,4% пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці піхви, сечового міхура або жіночих статевих шляхів, не пов’язані зі шлунково-кишковим трактом. Нечасто (від > 0,1% до < 1%) повідомлялося про нориці, при яких у процес залучалися інші ділянки тіла (наприклад бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів), під час застосування при різних показаннях. Про утворення нориць також повідомлялося в післяреєстраційний період.

Про нориці повідомляли в різний час протягом лікування: як через 1 тиждень, так і через 1 рік та пізніше після початку лікування бевацизумабом, більшість реакцій виникало протягом перших 6 місяців терапії.

Загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»)

Оскільки бевацизумаб може негативно впливати на загоєння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28 днів, було виключено з клінічних досліджень III фази.

У клінічних дослідженнях метастатичного колоректального раку не спостерігалося збільшення ризику післяопераційних кровотеч або порушень загоєння ран у пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом останніх 28—60 днів до початку лікування бевацизумабом. Збільшення частоти післяопераційних кровотеч або ускладнення загоєння ран протягом 60 днів після великого оперативного втручання спостерігалося, якщо пацієнти отримували лікування бевацизумабом під час хірургічного втручання. Частота вказаних серйозних побічних явищ варіювала між 10% (4 з 40) і 20% (3 з 15).

Повідомлялося про серйозні ускладнення загоєння ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з них мали летальні наслідки.

У дослідженнях місцево рецидивуючого та метастатичного раку молочної залози ускладнення 3–5 ступеня, пов’язані із загоєнням рани, спостерігались у 1,1% пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 0,9% пацієнтів контрольних груп (NCI-CTCAE v.3).

У клінічних дослідженнях раку яєчників ускладнення 3–5 ступеня, пов’язані із загоєнням рани, спостерігалися у 1,2% пацієнтів в групі лікування бевацизумабом у порівнянні з 0,1% в контрольній групі (NCI-CTCAE v.3).

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

У клінічних дослідженнях, за винятком дослідження JO25567, загальна частота артеріальної гіпертензії (усіх ступенів) досягала 42,1% у групах лікування за схемами, що містили бевацизумаб, у порівнянні з 14% в контрольних групах. Загальна частота артеріальної гіпертензії 3 і 4 ступеня за класифікацією NCI-CTC у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, варіювала від 0,4% до 17,9%. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертензивний криз) спостерігалась у майже 1% пацієнтів, які отримували бевацизумаб і хіміотерапію, порівняно з 0,2% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

У дослідженні JO25567 артеріальна гіпертензія усіх ступенів спостерігалася у 77,3% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом як першу лінію лікування неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3% пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія З ступеня спостерігалася у 60% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7% пацієнтів, які отримували лише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5 ступеня не спостерігалася.

В цілому артеріальна гіпертензія адекватно контролювалася за допомогою пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Артеріальна гіпертензія рідко призводила до відміни лікування бевацизумабом чи госпіталізації.

Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії, асоційованої із застосуванням бевацизумабу, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основним захворюванням чи супутньою терапією.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)

У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, рідко спостерігалися симптоми, що свідчать про синдром зворотної задньої енцефалопатії. СЗЗЕ є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота, що можуть супроводжуватися або не супроводжуватися гіпертензією. Клінічні прояви синдрому зворотної задньої енцефалопатії часто є неспецифічними, тому підтвердити цей діагноз можна за допомогою методів візуалізації головного мозку, при цьому перевага надається магнітно-резонансній томографії. У разі розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії рекомендується раннє розпізнавання та швидке лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (при наявності тяжкої неконтрольованої гіпертензії), і припинення терапії бевацизумабом. Симптоми зазвичай зникають або зменшуються протягом найближчих днів після припинення лікування, хоча у деяких пацієнтів можуть спостерігатися деякі неврологічні наслідки. Безпека повторного призначення бевацизумабу пацієнтам із синдромом зворотної задньої енцефалопатії в анамнезі невідома.

У клінічних дослідженнях зареєстровані 8 випадків синдрому зворотної задньої енцефалопатії. У двох із восьми випадків не було отримано рентгенологічного підтвердження методом магнітно-резонансної томографії.

Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)

У клінічних дослідженнях про протеїнурію повідомлялося у 0,7—54,7% пацієнтів, які отримували бевацизумаб.

За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від клінічно безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі до нефротичного синдрому, при цьому у більшості випадків повідомлялося про протеїнурію 1 ступеня. Протеїнурія 3 ступеня спостерігалася у 8,1% пацієнтів. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4% пацієнтів, які отримували лікування. До початку терапії препаратом Зірабев рекомендується проводити аналіз сечі щодо виявлення протеїнурії. В більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі ≥ 2 г/24 години призводив до припинення терапії бевацизумабом до зниження білка в сечі до рівня < 2 г/24 години.

Кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»)

У клінічних дослідженнях загальна частота виникнення кровотеч 3–5 ступеня за класифікацією NCI-CTCAE v.3 при прийомі бевацизумабу за усіма показаннями становила 0,4–6,9% у порівнянні з 4,5% пацієнтів у контрольній групі отримання хіміотерапії.

У ході клінічного дослідження (GOG-0240) за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки випадки кровотечі 3–5 ступеня були зареєстровані у 8,3% пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 4,6% пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.

Найчастіше кровотечі, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були пов’язані з пухлиною чи були невеликими слизово-шкірними (наприклад носова кровотеча).

Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)

Значні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровотеч/кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапальними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія бевацизумабом, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлини до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні бевацизумабу доведений лише при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легень з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи змішаним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень III фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, за винятком переважно плоскоклітинної гістологічної картини, явища усіх ступенів тяжкості спостерігалися з частотою до 9,3% при лікуванні бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 5?/о пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Явища 3–5 ступеня спостерігалися у 2,3% пацієнтів, які отримували бевацизумаб в комбінації з хіміотерапією, порівняно з < 1% хворих, які отримували лише хіміотерапію. Значні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання можуть виникати раптово, і до двох третин серйозних легеневих кровотеч були летальними.

У пацієнтів з колоректальним раком реєструвалися кровотечі шлунково-кишкового тракту, пов’язані з пухлиною, в тому числі ректальні кровотечі та мелена.

Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися при інших типах пухлин і їх локалізації і включали кровотечі у ЦНС у пацієнтів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота кровотеч у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не вивчалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У дослідницькому ретроспективному аналізі даних 13 завершених рандомізованих досліджень за участю пацієнтів з різними типами пухлин у 3 з 91 (3,3%) хворого з метастазами в головний мозок розвинулися кровотечі в ЦНС (всі 4 ступеня) при лікуванні бевацизумабом порівняно з 1 випадком (5 ступеня) серед 96 пацієнтів (1%), які не отримували бевацизумаб. У двох наступних дослідженнях за участю пацієнтів з лікованими метастазами в головний мозок (приблизно 800 пацієнтів) було повідомлено про один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості серед 83 осіб, які отримували бевацизумаб (1,2%), за даними проміжного аналізу безпеки (NCI-CTCAE v.3).

У всіх клінічних дослідженнях кровотечі слизових оболонок та шкіри спостерігалися у майже 50% хворих, які отримували бевацизумаб. Частіше спостерігались носові кровотечі 1 ступеня за NCI-CTCAE v.3 тривалістю менше 5 хвилин, які припинялись без медичного втручання та не потребували зміни режиму лікування препаратом Зірабев. Дані з клінічної безпеки свідчать, що частота незначних кровотеч слизових оболонок та шкіри (наприклад носових кровотеч) може залежати від дози.

Також менш частими були незначні кровотечі шкіри та слизових оболонок іншої локалізації, такі як кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.

Тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

Артеріальна тромбоемболія

Збільшення частоти виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку тощо, спостерігалося у пацієнтів, які отримували бевацизумаб при різних показаннях.

У клінічних дослідженнях загальна частота артеріальних тромбоемболічних реакцій варіювала від 3,8% в групах лікування, що включало бевацизумаб, до 2,1% в контрольних групах хіміотерапії. Летальні наслідки спостерігалися у 0,8% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівно з 0,5% пацієнтів, які отримували шипе хіміотерапію. Інсульт (включаючи транзиторну ішемічну атаку) був зареєстрований у 2,7% пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,5% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. Про інфаркт міокарда повідомлялося у 1,4% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію.

В одне клінічне дослідження оцінки бевацизумабу у комбінації з 5-фторурацилом/фолієвою кислотою (AVF2192g) були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами для лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальна тромбоемболія спостерігалась у 11% (у 11 зі 100) пацієнтів порівняно з 5,8% (у 6 зі 104) пацієнтів у контрольній групі хіміотерапії.

Венозна тромбоемболія

Частота венозної тромбоемболії в клінічних дослідженнях була порівнянною у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з хіміотерапією та пацієнтів контрольної групи, які отримували лише хіміотерапію. Венозна тромбоемболія включає легеневу емболію, тромбоз глибоких вен і тромбофлебіт.

У клінічних дослідженнях різних показань для застосування загальна частота венозних тромбоемболій варіювала від 2,8% до 17,3% в групі лікування, що включала бевацизумаб порівняно з 3,2–15,6% в контрольних групах.

Венозні тромбоемболії 3–5 ступеня (NCI-CTCAE v.3) були зареєстровані у 7,8% пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, порівняно з 4,9% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію (за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-0240) явища венозної тромбоемболії 3–5 ступеня були зареєстровані у майже 15,6% пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і цисплатином, у порівнянні з 7,0% пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і цисплатином.

У пацієнтів, у яких виникали венозні тромбоемболії, можливе підвищений ризику рецидиву при лікуванні препаратом Зірабев та хіміотерапією порівняно з такими при застосуванні лише хіміотерапії.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)

Дотепер у клінічних дослідженнях застійна серцева недостатність (ЗСН) виникала при застосуванні бевацизумабу за всіма показаннями при раку, але в основному при метастатичному раку молочної залози. У чотирьох дослідженнях III фази (AVF2119g, Е2100, ВО 17708 та AVF3694g) у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози ЗСН 3 ступеня або вище спостерігалася у 3,5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,9% в контрольних групах. У пацієнтів-учасників дослідження AVF3694g, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення ЗСН 3 ступеня або вище в групах отримання бевацизумабу і контрольних групах була порівнянною з такою в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9% в групі антрациклін + бевацизумаб і 0% пацієнтів в групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідженні AVF3694g частота виникнення ЗСН усіх ступенів тяжкості була подібною в групах лікування за схемою антрациклін + бевацизумаб (6,2%) та антрациклін + плацебо (6,0%).

У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ЗСН у ході дослідження метастатичного раку молочної залози, спостерігалося покращення симптомів та/або функції лівого шлуночка після відповідного медикаментозного лікування.

З більшості клінічних досліджень бевацизумабу пацієнти з існуючою ЗСН II—IV класу за класифікацією Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією були виключені. Таким чином, немає інформації щодо ризику ЗСН у цих пацієнтів.

Попередня терапія антрациклінами та/або попередня променева терапія на ділянку грудної клітки можуть бути можливими факторами ризику розвитку ЗСН.

Підвищення частоти виникнення ЗСН спостерігалося в клінічних дослідженнях пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою, які отримували бевацизумаб із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м². В цьому клінічному дослідженні III фази порівнювався ритуксимаб/циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин/преднізолон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP без бевацизумабу. Частота виникнення ЗСН в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалася при терапії доксорубіцином, при цьому частота виникнення ЗСН була вищою в групі R-CHOP + бевацизумаб. Ці результати свідчать, що за пацієнтами, які отримують кумулятивну дозу доксорубіцину понад 300 мг/м² у комбінації з бевацизумабом, слід ретельно спостерігати та проводити відповідне обстеження серця.

Реакції гіперчутливості (включно з анафілактичнім шоком)/ інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Застосування у післяреєстраційний період» нижче)

У деяких клінічних дослідженнях про виникнення анафілактичних реакцій і реакцій анафілактичного типу повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Виникнення цих реакцій в деяких клінічних дослідженнях є частим (до 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).

Інфекції

У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-0240) випадки інфекцій 3–5 ступеня були зареєстровані у 24% пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і топотеканом, у порівнянні з 13% пацієнтів, які отримували лікування паклітакселом і топотеканом.

Недостатність функції яєчників/фертильність (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

У дослідженні III фази NSABP С-08 застосування бевацизумабу в ад’ювантній терапії пацієнтів з раком ободової кишки частота виникнення нових випадків недостатності функції яєчників, які визначалися як аменорея протягом 3 місяців або більше, рівень фолікулостимулюючого гормону > ЗО мМО/мл і негативні результати тесту на вагітність за допомогою визначення p-людського хоріонічного гонадотропіну, вивчалася у 295 жінок в пременопаузі. Про нові випадки недостатності функції яєчників повідомлялося у 2,6% пацієнтів в групі mFOLFOX-б у порівнянні з 39% у групі mFOLFOX-б + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2% жінок. Довготривалий вплив лікування бевацизумабом на фертильність невідомий.

Відхилення лабораторних показників

Зменшення кількості нейтрофілів, лейкоцитів та наявність білка в сечі може асоціюватися з лікуванням бевацизумабом.

У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня (NCI-CTCAE v.3) спостерігалось із різницею щонайменше 2% у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом, порівняно з пацієнтами контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням бевацизумабу транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (в 1,5–1,9 раза вище початкового рівня), як з так і без протеїнурії. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У рандомізованих клінічних дослідженнях вік пацієнта понад 65 років асоціювався з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії, включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда. У пацієнтів віком понад 65 років також з вищою частотою спостерігалися лейкопенія 3–4 ступеня та тромбоцитопенія (NCI-CTCAE v.3), а також нейтропенія (всіх ступенів тяжкості), діарея, нудота, головний біль і слабкість у порівнянні з пацієнтами віком < 65 років, які отримували лікування бевацизумабом (див. «Тромбоемболія» у розділах «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). В одному клінічному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥ 3 ступеня тяжкості була вдвічі вищою у пацієнтів віком понад 65 років, ніж у пацієнтів віком < 65 років. У дослідженні за участю пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників, резистентним до дії препаратів платини, також було зареєстровано випадки алопеції, запалення слизових оболонок, периферичної сенсорної нейропатії, протеїнурії та артеріальної гіпертензії, які спостерігалися з частотою, принаймні на 5% вищою у групі лікування бевацизумабом з хіміотерапією пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували бевацизумаб, порівняно з пацієнтами віком < 65 років, які отримували бевацизумаб.

Частота розвитку інших побічних реакцій, у тому числі перфорації шлунково-кишкового тракту, ускладнення загоєння ран, протеїнурії, застійної серцевої недостатності і кровотечі, у пацієнтів літнього віку (понад 65 років), які отримували бевацизумаб, була порівнянною з такою у пацієнтів віком ≤ 65 років.