Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ксалтофай^® є комбінованим лікарським засобом, що складається з інсуліну деглюдек і ліраглутиду, механізми дії яких доповнюють один одного, покращуючи глікемічний контроль.

Інсулін деглюдек — це базальний інсулін, який після підшкірної ін’єкції утворює розчинний мультигексамер. В результаті формується депо, з якого інсулін деглюдек безперервно і повільно всмоктується в кровоток, що спричиняє рівний та стійкий ефект зниження рівня глюкози в крові з низькою щоденною варіабельністю дії інсуліну.

Інсулін деглюдек специфічно зв’язується з рецептором інсуліну людини, забезпечуючи такий же фармакологічний ефект, що й інсулін людини.

Цукрознижувальний ефект інсуліну деглюдек полягає в сприянні поглинання глюкози після зв’язування інсуліну з рецепторами м’язових і жирових клітин, а також в одночасному пригніченні виділення глюкози з печінки.

Ліраглутид є аналогом глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) з послідовністю амінокислот, що на 97% гомологічна ГПП-1 людини, він зв’язується з рецептором ГПП-1 (ГПП-1Р) та активує його. Пролонгована дія введеного підшкірно ліраглутиду обумовлена трьома механізмами: самоасоціацією, що уповільнює всмоктування, зв’язуванням з альбуміном крові і підвищеною стійкістю до дії ферментів дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) і нейтральної ендопептидази (НЕП), що забезпечує тривалий період напіввиведення лікарського засобу з плазми.

Дія ліраглутиду відбувається за рахунок його специфічної взаємодії з рецепторами ГПП-1 та сприяє покращенню глікемічного контролю шляхом зниження рівнів глюкози у крові натщесерце і після їди. Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну і зменшує надмірно високу секрецію глюкагону глюкозозалежним шляхом. Таким чином, коли рівень глюкози у крові є високим, відбувається стимулювання секреції інсуліну і пригнічення секреції глюкагону. І навпаки, при гіпоглікемії ліраглутид послаблює секрецію інсуліну і не перешкоджає секреції глюкагону. Крім того, механізм зниження рівня глюкози у крові також обумовлений незначною затримкою спорожнення шлунку. Ліраглутид знижує масу тіла і зменшує масу жирової тканини завдяки механізмам, що включають зменшення відчуття голоду і зниження споживання енергії.

ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту і споживання їжі, однак точний механізм його дії поки що не з’ясовано повністю. В ході досліджень на тваринах периферійне введення ліраглутиду призводило до поглинання препарату специфічними ділянками головного мозку, задіяних в процесах регуляції апетиту, у яких ліраглутид через специфічну активацію ГПП-1Р посилював сигнали насичення і послаблював сигнали голоду, тим самим спричиняючи зменшення маси тіла.

Рецептори ГПП-1 представлені також і у специфічних ділянках серця, судин, імунної системи і нирок. В експериментальних моделях атеросклерозу на мишах ліраглутид запобігав подальшому розвитку аортальної бляшки і знижував ступінь запалення у бляшці. Крім того, ліраглутид сприятливим чином впливав на ліпіди плазми крові. Ліраглутид не зменшував розмір вже наявних бляшок.

Фармакодинамічні ефекти.

Ксалтофай^® має стабільний фармакодинамічний профіль із тривалістю дії, що є результатом комбінованої дії інсуліну деглюдек і ліраглутиду, що дозволяє застосовувати Ксалтофай^® один раз на добу у будь-який час незалежно від прийому їжі. Ксалтофай^® покращує глікемічний контроль шляхом стійкого зниження рівнів глюкози у крові натщесерце і після всіх прийомів їжі.

Зниження рівня глюкози після прийому їжі було підтверджено в ході допоміжного дослідження тривалістю 4 години після стандартизованого прийому їжі у пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії метформіном або його комбінації з піоглітазоном. Ксалтофай^® спричиняв більш значне зниження рівня глюкози у плазмі крові після прийому їжі (середній рівень за 4 години), ніж інсулін деглюдек. Результати застосування лікарського засобу Ксалтофай^® та ліраглутиду були однаковими.

Клінічна ефективність і безпека.

Безпека та ефективність лікарського засобу Ксалтофай^® оцінювались в ході 6 рандомізованих контрольованих досліджень фази 3 у паралельних групах за участю різних популяцій пацієнтів з діабетом 2-го типу залежно від попередньої протидіабетичної терапії. Терапія препаратами порівняння включала застосування базального інсуліну, агоністів рецепторів ГПП-1, плацебо і базально-болюсного режиму. Випробування тривали 26 тижнів із рандомізацією від 199 до 833 пацієнтів для прийому лікарського засобу Ксалтофай^®. Одне дослідження було далі подовжене до 52 тижнів. В усіх дослідженнях початкова доза лікарського засобу визначалася згідно з інструкцією для медичного застосування; і двічі на тиждень здійснювалося титрування дози лікарського засобу Ксалтофай^® (див. таблицю 1). Такий же алгоритм титрування дози використовувався і при застосуванні препаратів порівняння — базальних інсулінів. В ході 5 досліджень Ксалтофай^® продемонстрував клінічно і статистично значуще покращення глікемічного контролю проти препаратів порівняння за рівнем глікозильованого гемоглобіну A_1c (HbA_1c), тоді як в одному дослідженні було продемонстровано однакове зниження HbA_1c в обох групах лікування.

Таблиця 1. Титрування дози лікарського засобу Ксалтофай^®.

* Рівні глюкози, виміряні пацієнтом самостійно. В ході дослідження застосування лікарського засобу Ксалтофай^®, який додавався до препаратів сульфонілсечовини, цільовий рівень становив 4,0–6,0 ммоль/л.

Глікемічний контроль.

Додавання до пероральних цукрознижувальних лікарських засобів.

Додавання лікарського засобу Ксалтофай^® до метформіну або до комбінації метформіну і піоглітазону в ході рандомізованого контрольованого дослідження відкритого типу тривалістю 26 тижнів дозволило 60,4% пацієнтів, які застосовували Ксалтофай^®, досягнути цільового рівня HbA_1c < 7% без підтверджених епізодів гіпоглікемії через 26 тижнів лікування. Ця частка пацієнтів була суттєво більшою, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек (40,9%; відношення шансів (ВШ): 2,28; p < 0,0001), та схожою з часткою пацієнтів при застосуванні ліраглутиду (57,7%; ВШ: 1,13; p = 0,3184).

Ключові результати дослідження наведені на рисунку 1 та у таблиці 2.

Частота випадків підтвердженої гіпоглікемії була нижче при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^®, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек, незалежно від ступеня глікемічного контролю (див. рисунок 1).

Частота випадків тяжкої гіпоглікемії (що визначалася як епізод, при якому існує потреба у допомозі з боку іншої людини) на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,01 (2 з 825 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^®, 0,01 (2 з 412 пацієнтів) при застосуванні інсуліну деглюдек та 0,00 (жодний із 412 пацієнтів) при застосуванні ліраглутиду. Частота випадків нічної гіпоглікемії була схожою при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та інсуліну деглюдек.

Взагалі, пацієнти, які приймали Ксалтофай^®, мали менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, ніж ті, хто отримували ліраглутид. Це може бути наслідком більш повільного (у порівнянні з монотерапією ліраглутидом) збільшення дози ліраглутиду як компонента лікарського засобу Ксалтофай^® протягом періоду початку лікування.

Рівень ефективності та безпеки лікарського засобу Ксалтофай^® залишався стабільним протягом періоду до 52 тижнів лікування. Зниження показника HbA_1c від початкового рівня до 52-го тижня лікування становило 1,84% при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® при розрахованій різниці між групами лікування — 0,65% у порівнянні з результатами застосування ліраглутиду (p < 0,0001) та — 0,46% у порівнянні з результатами застосування інсуліну деглюдек (p < 0,0001). Маса тіла зменшилась на 0,4 кг з розрахованою різницею між результатами лікування лікарським засобом Ксалтофай^® та інсуліном деглюдек — 2,80 кг (p < 0,0001), а частота підтверджених випадків гіпоглікемії залишалася на рівні 1,8 явища на один пацієнто-рік експозиції, що свідчить про значне зниження загального ризику підтвердженої гіпоглікемії у порівнянні з застосуванням інсуліну деглюдек.

Рис. 1. Середні рівні HbA_1c (%) по тижнях лікування (ліворуч) та частота підтверджених випадків гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції залежно від середніх рівнів HbA_1c (%) (праворуч) у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії метформіном або його комбінації з піоглітазоном.

IDegLira — Ксалтофай^®; IDeg — інсулін деглюдек; Lira — ліраглутид; obs. rate — зареєстрована частота; PYE — пацієнто-рік експозиції.

Застосування лікарського засобу Ксалтофай^® сумісно із сульфонілсечовиною або з комбінацією сульфонілсечовини з метформіном вивчалося в ході рандомізованого плацебо контрольованого подвійно сліпого дослідження тривалістю 26 тижнів.

Ключові результати дослідження наведені на рисунку 2 та у таблиці 2.

Рис. 2. Середні рівні HbA_1c (у%) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії сульфонілсечовиною або її комбінації з метформіном.

IDegLira — Ксалтофай^®, Placebo — плацебо

Частота випадків тяжкої гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,02 (2 з 288 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та 0,00 (жодний зі 146 пацієнтів) при застосуванні плацебо.

Таблиця 2. Результати через 26 тижнів. Додавання до пероральних цукрознижувальних лікарських засобів.

Зареєстровані показники перед початком, в кінці лікування та їхня зміна. Останні зареєстровані показники перенесені наперед. 95% довірчий інтервал зазначений у квадратних дужках ([ ]).

* Підтверджена гіпоглікемія визначається як тяжка форма гіпоглікемії (епізод, при якому потрібна допомога з боку іншої людини) та/або легка гіпоглікемія (рівень глюкози у плазмі крові < 3,1 ммоль/л, незалежно від симптомів).

^A Кінцеві точки з підтвердженою перевагою лікарського засобу Ксалтофай^® у порівнянні з препаратом порівняння;

^B p < 0,0001;

^C p < 0,05.

ГПН — рівень глюкози у плазмі крові натщесерце.

Перехід від терапії агоністами рецепторів ГПП-1.

В ході рандомізованого дослідження відкритого типу тривалістю 26 тижнів вивчався перехід з терапії агоністами рецепторів ГПП-1 на лікування лікарським засобом Ксалтофай^® у порівнянні із застосуванням незмінної терапії агоністами рецепторів ГПП-1 (дозування за інструкцією для медичного застосування) за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні агоніста рецепторів ГПП-1 та метформіну (74,2%) або його комбінації з піоглітазоном (2,5%), з сульфонілсечовиною (21,2%) чи з обома препаратами (2,1%).

Ключові результати дослідження наведені на рисунку 3 та у таблиці 3.

Рис. 3. Середній рівень HbA_1c (у%) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1.

IDegLira — Ксалтофай^®; Unchanged GLP-1 RA — агоніст рецепторів ГПП-1, терапія без зміни.

Частота випадків тяжкої форми гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,01 (1 з 291 пацієнта) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та 0,00 (жодний зі 199 пацієнтів) при застосуванні агоністів рецепторів ГПП-1.

Таблиця 3. Результати через 26 тижнів. Перехід з терапії агоністами рецепторів ГПП-1.

^A Кінцеві точки з підтвердженою перевагою лікарського засобу Ксалтофай^® у порівнянні з препаратом порівняння; ^B p < 0,001.

Перехід з терапії базальним інсуліном.

В ході дослідження тривалістю 26 тижнів вивчався перехід з терапії інсуліном гларгін (100 ОД/мл) на лікування лікарським засобом Ксалтофай^® у порівнянні з інтенсифікацією застосування інсуліну гларгін пацієнтам з незадовільним контролем при застосуванні інсуліну гларгін (20–50 одиниць) та метформіну. Застосована в ході цього дослідження максимально допустима доза лікарського засобу Ксалтофай^® становила 50 кроків дози, тоді максимальна доза інсуліну гларгін не встановлювалася. У 54,3% пацієнтів, які приймали Ксалтофай^®, було досягнуто цільовий рівень HbA_1c < 7% без підтверджених епізодів гіпоглікемії, у порівнянні з 29,4% пацієнтів, які приймали інсулін гларгін (відношення шансів: 3,24; p < 0,001).

Ключові результати дослідження наведені на рисунку 4 та у таблиці 4.

Рис. 4. Середні рівні HbA_1c (у%) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні інсуліну гларгін.

IDegLira — Ксалтофай^®; IGlar — інсулін гларгін.

Частота випадків тяжкої гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,00 (жодний з 278 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та 0,01 (1 з 279 пацієнтів) при застосуванні інсуліну гларгін. Частота випадків нічної гіпоглікемії була значно нижчою при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® у порівнянні із застосуванням інсуліну гларгін (розраховане відношення залежно від лікування: 0,17; p < 0,001).

В ході другого дослідження, що було рандомізованим подвійно сліпим дослідженням тривалістю 26 тижнів за участю пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні базального інсуліну (20–40 одиниць) та монотерапії метформіном або його комбінації із сульфонілсечовиною/глінідами, вивчався перехід з базального інсуліну на лікарський засіб Ксалтофай^® або інсулін деглюдек. Застосування базального інсуліну та сульфонілсечовини/глінідів було припинено під час рандомізації. Максимально допустима доза становила 50 кроків дози лікарського засобу Ксалтофай^® та 50 одиниць для інсуліну деглюдек. У 48,7% пацієнтів, які отримували Ксалтофай^®, було досягнуто цільовий рівень HbA_1c < 7% без підтверджених епізодів гіпоглікемії. Ця частка була значно більшою, ніж при застосуванні інсуліну деглюдек (15,6%; відношення шансів: 5,57; p < 0,0001).

Ключові результати дослідження наведені на рисунку 5 та у таблиці 4.

Рис. 5. Середні рівні HbA_1c (у%) по тижнях лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні базального інсуліну.

IDegLira — Ксалтофай^®; IDeg — інсулін деглюдек.

Частота випадків тяжкої гіпоглікемії на один пацієнто-рік експозиції (частка пацієнтів у відсотках) становила 0,01 (1 з 199 пацієнтів) при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та 0,00 (жоден зі 199 пацієнтів) при застосуванні інсуліну деглюдек. Частота випадків нічної гіпоглікемії була схожою при лікуванні лікарським засобом Ксалтофай^® та інсуліном деглюдек.

Таблиця 4. Результати через 26 тижнів. Перехід з терапії базальним інсуліном.

^B p < 0,0001; ^C p < 0,05;

^D середня доза інсуліну гларгін, що застосувалась перед початком дослідження, становила 32 одиниці.

Результати дослідження тривалістю 26 тижнів, в ході якого вивчалося застосування лікарського засобу Ксалтофай^® у порівнянні з лікуванням базально-болюсним режимом інсулінотерапії, що включала базальний інсулін (інсулін гларгін 100 ОД/мл) у комбінації з болюсним інсуліном (інсулін аспарт), за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з незадовільним контролем при застосуванні інсуліну гларгін і метформіну, продемонстрували схоже зниження рівня HbA_1c у обох групах лікування (середній показник в обох групах становив від 8,2% до 6,7%). В обох групах у 66−67% пацієнтів було досягнуто рівень HbA_1c < 7%. У порівнянні з даними перед початком лікування спостерігалося зменшення маси тіла у середньому на 0,9 кг при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та збільшення на 2,6 кг у пацієнтів, які застосовували базально-болюсний режим інсулінотерапії, причому розрахована різниця залежно від лікування становила ₋3,57 кг (95% довірчий інтервал: ₋4,19; ₋2,95). Частка пацієнтів у відсотках, у яких спостерігалася тяжка гіпоглікемія або підтверджена симптомна гіпоглікемія, становила 19,8% у групі лікарського засобу Ксалтофай^® та 52,6% — у групі лікування із застосуванням базально-болюсного режиму інсулінотерапії, а розраховане відношення показників частоти становило 0,11 (95% ДІ: 0,08−0,17). Сумарна добова доза інсуліну в кінці дослідження становила 40 одиниць у пацієнтів, які застосовували Ксалтофай^® та 84 одиниці (52 одиниці базального інсуліну та 32 одиниці болюсного інсуліну) ⸻ у пацієнтів, які отримували базально-болюсний режим інсулінотерапії.

Серцево-судинна безпека.

Дослідження стосовно серцево-судинних наслідків застосування лікарського засобу Ксалтофай^® не проводилися.

Ліраглутид

Дослідження "Результати оцінки серцево-судинних наслідків впливу та дії ліраглутиду при діабеті" було багатоцентровим плацебоконтрольованим подвійно сліпим клінічним дослідженням. 9340 пацієнтів були рандомізованим чином розподілені по групах застосування ліраглутиду (4668 пацієнтів) або плацебо (4672 пацієнти), в обох групах препарати додавалися до стандартної терапії, яка впливала на рівень HbA_1c та фактори серцево-судинних (СС) ризиків. Інформація про первинні результати або стан здоров’я наприкінці дослідження була отримана стосовно 99,7% та 99,6% учасників дослідження, рандомізованим чином розподілених по групах застосування ліраглутиду або плацебо відповідно. Тривалість періоду спостереження становила не менше 3,5 року і не більше 5 років. Когорта дослідження включала пацієнтів віком ≥ 65 років (n = 4329) та ≥ 75 років (n = 836) і пацієнтів з легким (n = 3907), помірним (n = 1934) або тяжким (n = 224) порушенням функції нирок. Середній вік пацієнтів становив 64 роки, а середній ІМТ (індекс маси тіла) ⸻ 32,5 кг/м². Середня тривалість захворювання на діабет становила 12,8 року.

Первинною кінцевою точкою дослідження був час після рандомізації до появи перших серйозних побічних серцево-судинних явищ (СПССЯ) а саме: смерті з причини СС патології, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Застосування ліраглутиду дало кращі результати в запобіганні СПССЯ у порівнянні з плацебо (див. рисунок 6).

Рис. 6. Діаграма даних аналізу окремих типів серцево-судинних явищ. Популяція пацієнтів з повним пакетом даних для аналізу.

При застосуванні ліраглутиду у порівнянні з плацебо при їх додаванні до стандартної терапії спостерігалося зниження рівня HbA_1c від початку дослідження до 36-го місяця лікування [₋1,16% у порівнянні з ₋0,77%; розрахована різниця між групами лікування ₋0,40% (₋0,45; ₋0,34)].

Інсулін деглюдек

Дослідження "DEVOTE" було рандомізованим подвійно сліпим зосередженим на певних явищах клінічним дослідженням тривалістю 2 роки з метою порівняння серцево-судинної безпеки застосування інсуліну деглюдек та інсуліну гларгін (100 ОД/мл) у 7637 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з високим ризиком серцево-судинних явищ.

Первинною кінцевою точкою дослідження був час після рандомізації до першої появи будь-якого з трьох серйозних побічних серцево-судинних явищ (СПССЯ), що визначалися як смерть з причини серцево-судинної патології, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт. Це дослідження планувалося як дослідження для доведення не більшого ризику розвитку СПССЯ при застосуванні інсуліну деглюдек у порівнянні з інсуліном гларгін з урахуванням попередньо заданого порога відношення ризиків (ВР) на рівні 1,3. Була підтверджена серцево-судинна безпека інсуліну деглюдек у порівнянні з інсуліном гларгін [ВР: 0,91 (0,78; 1,06)] (див. рисунок 7).

В обох групах лікування рівень HbA_1cперед початком дослідження становив 8,4%, а через 2 роки ⸻7,5% при застосуванні як інсуліну деглюдек, так й інсуліну гларгін.

Рис. 7. Діаграма даних аналізу комплексної кінцевої точки СПССЯ, що складається з трьох компонентів та окремих серцево-судинних кінцевих точок у дослідженні "DEVOTE".

N — кількість пацієнтів з першою подією, підтвердженою EAC, яка виникла під час дослідження.

% — відсоток пацієнтів з першою подією, підтвердженою EAC, від загальної кількості рандомізованих пацієнтів.

EAC — комітет з експертної оцінки.

С-c — cерцево-судинний.

ІМ — інфаркт міокарда.

ДІ — 95% довірчий інтервал.

Секреція інсуліну / функція бета-клітин

У порівнянні з інсуліном деглюдек, Ксалтофай^® покращує функцію бета-клітин, про що свідчать результати вимірювання, отримані на моделі гомеостазу для оцінки функції бета-клітин. Покращена секреція інсуліну у порівнянні з інсуліном деглюдек була продемонстрована через 52 тижні лікування у 260 пацієнтів з діабетом 2-го типу в ході дослідження зі стандартизованим прийомом їжі. Дані за період після 52 тижнів лікування відсутні.

Артеріальний тиск

У пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії метформіном або його комбінації з піоглітазоном застосування лікарського засобу Ксалтофай^® сприяло зниженню середнього систолічного артеріального тиску на 1,8 мм рт. ст. у порівнянні зі зниженням на 0,7 мм рт. ст. при застосуванні інсуліну деглюдек і на 2,7 мм рт. ст. — ліраглутиду. У пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні монотерапії сульфонілсечовиною або її комбінації з метформіном таке зниження становило 3,5 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та 3,2 мм рт. ст. при прийомі плацебо. Різниця не була статистично значущою. В ході трьох досліджень із залученням пацієнтів з незадовільним контролем при застосуванні базального інсуліну систолічний артеріальний тиск знижувався на 5,4 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® та на 1,7 мм рт. ст. — при застосуванні інсуліну деглюдек при статистично значущій розрахованій різниці результатів між групами лікування ₋3,71 мм рт. ст. (p = 0,0028); артеріальний тиск знижувався на 3,7 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® у порівнянні з 0,2 мм рт. ст. при застосуванні інсуліну гларгін при статистично значущій розрахованій різниці результатів між групами лікування ₋3,57 мм рт. ст. (p < 0,001) та на 4,5 мм рт. ст. при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® у порівнянні з 1,16 мм рт. ст. при застосуванні інсуліну гларгін 100 ОД/мл разом з інсуліном аспарт при статистично значущій розрахованій різниці результатів між групами лікування ₋3,70 мм рт. ст. (p = 0,0003).

Фармакокінетика

Взагалі, фармакокінетика інсуліну деглюдек і ліраглутиду при застосуванні лікарського засобу Ксалтофай^® клінічно значущо не відрізнялася у порівнянні з окремими ін’єкціями інсуліну деглюдек і ліраглутиду.

Нижче наведена інформація про фармакокінетичні властивості лікарського засобу Ксалтофай^®, якщо не зазначено, що представлені дані отримані при застосуванні окремо інсуліну деглюдек або окремо ліраглутиду.

Всмоктування.

Загальна експозиція інсуліну деглюдек була однаковою після введення лікарського засобу Ксалтофай^® і окремого введення інсуліну деглюдек, тоді як C_max була вище на 12%. Загальна експозиція ліраглутиду була однаковою після введення лікарського засобу Ксалтофай^® і окремого введення ліраглутиду, тоді як C_max була нижче на 23%. Така різниця вважається клінічно незначущою, оскільки початкова доза лікарського засобу Ксалтофай^® та її корекція обираються індивідуально відповідно до цільового рівня глюкози у крові кожного окремого пацієнта.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, експозиція інсуліну деглюдек і ліраглутиду збільшувалася пропорційно дозі лікарського засобу Ксалтофай^® в усьому діапазоні доз.

Фармакокінетичний профіль лікарського засобу Ксалтофай^® дозволяє вводити його один раз на добу, а рівноважна концентрація інсуліну деглюдек і ліраглутиду досягається через 2−3 дні щоденного введення лікарського засобу.

Розподіл.

Інсулін деглюдек і ліраглутид активно зв’язуються з білками плазми (> 99% та > 98% відповідно).

Метаболізм.

Інсулін деглюдек.

Розпад інсуліну деглюдек відбувається подібно деградації інсуліну людини; усі метаболіти, що при цьому утворюються, є неактивними.

Ліраглутид.

Протягом 24 годин після введення одноразової дози [³H]-міченого ліраглутиду здоровим волонтерам, головним компонентом препарату у плазмі крові залишався незмінений ліраглутид. Були виявлені два другорядні метаболіти у плазмі (≤ 9% та ≤ 5% сумарної радіоактивно міченої дози у плазмі). Ліраглутид метаболізується аналогічно великим за розміром білкам, і жодний конкретний орган не є головним шляхом виведення з організму.

Виведення.

Період напіввиведення інсуліну деглюдек з організму становить приблизно 25 годин, а ліраглутиду — приблизно 13 годин.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що охоплював дані дорослих пацієнтів віком до 83 років, які застосовували Ксалтофай^®, вік не впливав клінічно значущим чином на фармакокінетику лікарського засобу Ксалтофай^®.

Стать.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних, стать не впливала клінічно значущим чином на фармакокінетику лікарського засобу Ксалтофай^®.

Етнічне походження.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, що охоплював дані пацієнтів європеоїдної, негроїдної, індійської, азійської та іспанської етнічних груп, етнічне походження не впливало клінічно значущим чином на фармакокінетику лікарського засобу Ксалтофай^®.

Порушення функції нирок.

Інсулін деглюдек.

Не виявлено різниці у фармакокінетиці інсуліну деглюдек між здоровими волонтерами і пацієнтами з порушенням функції нирок.

Ліраглутид

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиція ліраглутиду була нижчою, у порівнянні з людьми з нормальною нирковою функцією. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну CrCl: 50˗80 мл/хв), помірним (CrCl: 30˗50 мл/хв), тяжким (CrCl < 30 мл/хв) порушенням функції нирок та із термінальної стадією захворювання нирок, що вимагала гемодіалізу, спостерігалося зниження експозиції ліраглутиду на 33%, 14%, 27% та 26%, відповідно.

Також в ході клінічного дослідження тривалістю 26 тижнів у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу і з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (CrCL: 30−59 мл/хв) експозиція ліраглутиду була на 26% нижче, ніж у залучених до іншого дослідження пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальною нирковою функцією або з легким порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки.

Інсулін деглюдек.

Не виявлено різниці у фармакокінетиці інсуліну деглюдек між здоровими волонтерами і пацієнтами з порушенням функції печінки.

Ліраглутид.

Фармакокінетику ліраглутиду оцінювали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки в ході дослідження із застосуванням одноразових доз препарату. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого чи помірного ступеня тяжкості експозиція ліраглутиду була менше на 13−23%, ніж у здорових людей. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (> 9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю) експозиція була значно меншою (44%).

Дослідження застосування лікарського засобу Ксалтофай^® у дітей та підлітків віком до 18 років не проводилися.

Доклінічні дані з безпеки.

Програма доклінічної розробки інсуліну деглюдек / ліраглутиду включала основні дослідження комбінованої токсичності тривалістю до 90 днів на єдиному відповідному вимогам виді тварин (щури лінії Вістар) з метою отримання даних для підтримки програми клінічної розробки лікарського засобу. Локальну переносимість оцінювали на кролях і свинях.

За результатами досліджень токсичності повторних доз, доклінічні дані з безпеки засвідчили відсутність проблем з безпеки для людини.

Реакції тканин в місці введення лікарського засобу, зареєстровані в ході двох досліджень на кролях та свинях відповідно, обмежувались реакціями запалення легкого ступеня тяжкості.

Дослідження з оцінки канцерогенності, мутагенності або порушення фертильності при застосуванні комбінації інсуліну деглюдек з ліраглутидом не проводилися. Наведені нижче дані отримані під час досліджень окремо інсуліну деглюдек і окремо ліраглутиду.

Інсулін деглюдек.

За результатами доклінічних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, можливої канцерогенності та репродуктивної токсичності не виявлено загрози для безпеки людини.

Співвідношення мітогенної та метаболічної активності інсуліну деглюдек не відрізняється від інсуліну людини.

Ліраглутид.

За результатами доклінічних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз або генотоксичності не виявлено загрози для безпеки людини. В ході досліджень канцерогенності тривалістю 2 роки у щурів і мишей спостерігалося утворення несмертельних С-клітинних пухлин щитоподібної залози. У щурів не було визначено дозу, яка не викликає видимих небажаних ефектів. Такі пухлини не були виявлені у мавп, які отримували лікування протягом 20 місяців. Такі результати застосування лікарського засобу у гризунів спричинені негенотоксичним специфічним механізмом за участю рецепторів ГПП-1, до якого гризуни є особливо чутливими. Схоже, що релевантність таких наслідків для організму людини є низькою, однак її не можна виключити повністю. Не було виявлено інших пухлин пов’язаних з лікуванням.

У ході експериментів на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на фертильність, проте при введенні найвищих доз відзначалося незначне підвищення ранньої ембріональної смертності. Застосування ліраглутиду в середині періоду вагітності призводило до зменшення маси тіла самок і уповільнення розвитку плода з неясним впливом на ребра у щурів і порушення скелету у кролів. При застосуванні найбільшої дози ліраглутиду у щурів спостерігалося уповільнення росту новонароджених, яке залишалося і протягом періоду після відлучення від материнського годування. Невідомо, чим саме спричинене таке уповільнення росту щурят — зменшенням споживання ними материнського молока внаслідок безпосереднього впливу ГПП-1 або зменшенням утворення молока у матерів внаслідок меншого споживання калорій.