Фармакодинаміка.
Механізм дії
Завдяки збереженню енергетичного метаболізму у клітинах, які потерпають від гіпоксії або ішемії, триметазидин запобігає зменшенню рівня внутрішньоклітинного АТФ, забезпечуючи тим самим належне функціонування іонних насосів та трансмембранного натрієво-калієвого потоку при збереженні клітинного гомеостазу.
Триметазидин інгібує β-окиснення жирних кислот, блокуючи довголанцюгову 3-кетоацил-КоА тіолазу (3-КАТ), що підвищує окиснення глюкози. У клітинах в умовах ішемії процес отримання енергії шляхом окиснення глюкози потребує менше кисню порівняно з процесом отримання енергії шляхом β-окиснення жирних кислот. Посилення процесу окиснення глюкози оптимізує енергетичні процеси у клітинах, та відповідно, підтримує достатній метаболізм енергії в умовах ішемії.
Фармакодинамічні ефекти
У пацієнтів з ішемічною хворобою серця триметазидин діє як метаболічний агент, зберігаючи внутрішньоклітинні рівні високоенергійних фосфатів у міокарді. Анти-ішемічні ефекти досягаються без супутніх гемодинамічних ефектів.
Клінічна ефективність та безпека
Клінічні дослідження продемонстрували ефективність та безпеку застосування триметазидину для лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією як у монотерапії, так і у разі додавання до інших антиангінальних лікарських засобів при їх недостатній ефективності.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження (TRIMPOL-II) з участю 426 пацієнтів продемонструвало, що додавання триметазидину 60 мг на добу до метопрололу 100 мг (50 мг двічі на добу) протягом 12 тижнів призвело до достовірного покращення показників тестів із навантаженням та покращення клінічних симптомів порівняно з такими при застосуванні плацебо: загальна тривалість навантаження — +20,1 с, p=0,023; загальна виконана робота — +0,54 MET с, p=0,001; час до появи зниження ST-сегмента на 1 мм — +33,4 с, p=0,003; час до виникнення нападу стенокардії — +33,9 с, p<0,001; кількість нападів стенокардії/тиждень — -0,73, p=0,014; застосування нітратів короткої дії/тиждень — -0,63, p=0,032, без зміни показників гемодинаміки.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження (Sellier) з участю 223 пацієнтів продемонструвало, що у підгрупі пацієнтів (n=173), яким додавали триметазидин, таблетки модифікованого вивільнення, по 35 мг (два рази на добу) до 50 мг атенололу (один раз на добу) протягом 8 тижнів, відзначалося достовірне збільшення (+34,4 с, p=0,03) часу до появи зниження ST-сегмента на 1 мм у тестах із навантаженням порівняно з таким при застосуванні плацебо через 12 годин після прийому препарату. Також підтверджено достовірну різницю за показником часу до виникнення нападу стенокардії (p=0,049). За іншими показниками вторинних кінцевих точок між двома групами пацієнтів достовірної різниці виявлено не було (загальна тривалість навантаження, загальна виконана робота та клінічні кінцеві точки).
У ході рандомізованого подвійного сліпого дослідження (дослідження Vasco) з участю 1962 пацієнтів, яке тривало 3 місяці, до терапії атенололом у дозі 50 мг на добу додавали триметазидин у дозі 70 мг на добу або 140 мг на добу або плацебо. У загальній популяції, що включала пацієнтів із симптомами та без них, триметазидин не продемонстрував переваг як за ергометричними показниками (загальний час фізичного навантаження, час до появи зниження ST-сегмента на 1 мм та час до виникнення нападу стенокардії), так і за клінічними кінцевими точками. Однак в підгрупі пацієнтів із симптомами (n=1574) застосування триметазидину у дозі 140 мг на добу достовірно покращувало загальний час фізичного навантаження (+23,8 с проти +13,1 с плацебо; p=0,001) та час до виникнення нападу стенокардії (+46,3 с проти +32,5 с плацебо; p=0,005).
Рандомізоване подвійне сліпе дослідження переносимості з участю 165 пацієнтів, яке тривало 3 місяці, продемонструвало, що профіль безпеки триметазидину 80 мг один раз на добу на тлі як рутинної антиангінальної терапії, так і вторинної превентивної терапії, відповідав такому для триметазидину MR 35 мг два рази на добу. Про неочікувані побічні реакції не повідомлялося, та дослідження продемонструвало відсутність будь-якого занепокоєння щодо безпеки, пов’язаного з однократним прийомом триметазидину 80 мг.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після перорального застосування капсули триметазидину 80 мг фармакокінетичний профіль триметазидину є рівномірним, максимальна концентрація триметазидину досягається приблизно через 14 годин після прийому препарату. Впродовж міждозового інтервалу (24 години) концентрація в плазмі крові залишається протягом 15 годин на рівні не менше 75% максимальної концентрації. Стабільна концентрація досягається після прийому третьої дози (3 доби).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетичні характеристики триметазидину.
Розподіл
Об’єм розподілу становить 4,8 л/кг; зв’язування з білками низьке (16%).
Виведення
Триметазидин виводиться в основному із сечею, переважно у незміненій формі. Період напіввиведення становить у середньому 7 годин у здорових молодих добровольців та 12 годин у осіб літнього віку (від 65 років). Повне виведення триметазидину є в основному результатом ниркового кліренсу, який корелює з кліренсом креатиніну, та меншою мірою є результатом печінкового кліренсу, який з віком зменшується.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку можливе підвищення концентрації триметазидину через вікове зниження функції нирок. Спеціальне фармакокінетичне дослідження з участю пацієнтів віком 75–84 років або ≥85 років показало, що у пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) концентрація триметазидину підвищувалась у 1,0 та 1,3 раза відповідно порівняно з молодшими пацієнтами (віком 30–65 років) з порушенням функції нирок помірного ступеня. Спеціальне клінічне дослідження з участю пацієнтів літнього віку (від 75 років), які застосовували триметазидин MR 35 мг (1 таблетка) два рази на добу, з аналізом результатів за кінетичним популяційним методом показало підвищення концентрації у плазмі крові в середньому у 2 рази у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з пацієнтами із кліренсом креатиніну > 60 мл/хв. У цій популяції не спостерігалося жодних занепокоєнь щодо безпеки порівняно з загальною популяцією.
Порушення функції нирок. Концентрація триметазидину в крові збільшується в середньому у 1,7 раза у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну — 30–60 мл/хв) та в середньому у 3,1 раза у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок. У цій популяції не спостерігалось жодних занепокоєнь щодо безпеки порівняно з загальною популяцією.
Діти. Фармакокінетика триметазидину не вивчалася у пацієнтів віком до 18 років.