фармакодинаміка.
Механізм дії. Івабрадин — речовина, яка винятково знижує ЧСС, діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування If-каналу, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє винятково на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, інтравентрикулярну та AV-провідність, скоротність міокарда і реполяризацію шлуночків.
Івабрадин також може взаємодіяти з Ih-каналом сітківки ока, що схожий за структурою з If-каналом синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (наприклад при раптовій зміні освітлення) часткове інгібування Ih-каналу івабрадином може призвести до виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Фармакодинамічні ефекти. Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є специфічне дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зниження ЧСС при застосуванні доз до 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії <40 уд./хв (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
При використанні у рекомендованих терапевтичних дозах ЧСС знижується приблизно на 10 уд./хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує робоче навантаження серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:
– у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на AV- або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал Q–T;
– у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 30–45%) івабрадин не проявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.
Клінічна ефективність та безпека. Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину оцінювали в ході 5 подвійних сліпих рандомізованих досліджень (3 порівняно з плацебо і по одному порівняно з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях взяли участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали івабрадин.
Івабрадин у дозі 5 мг 2 рази на добу впродовж 3–4 тиж лікування довів свою ефективність за показниками тестів із фізичним навантаженням. Підтверджено ефективність застосування препарату в дозі 7,5 мг двічі на добу. Зокрема, додаткові переваги від підвищення дози 5 мг 2 рази на добу були доведені в ході контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: загальна тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася приблизно на 1 хв після 1 місця лікування івабрадином у дозі 5 мг 2 рази на добу; через 3 міс після підвищення дози до 7,5 мг 2 рази на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 с. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг 2 рази на добу була стабільною у всіх дослідженнях за показниками тестів із фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до початку стенокардії, час до депресії сегмента S–T на 1 мм) і супроводжувалася зниженням частоти нападів стенокардії приблизно на 70%. Режим дозування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 год.
У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу в дозі 50 мг 1 раз на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів із фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 год після перорального застосування).
Дослідження ефективності продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3–4 міс лікування. Під час досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту відміни після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зниженням ЧСС і значним зниженням подвійного добутку (ЧСС × САТ) у стані спокою та під час фізичного навантаження. Вплив івабрадину на АТ та резистентність периферичних судин був мінімальним і не мав клінічного значення.
Продемонстровано стійке зниження ЧСС у пацієнтів, які приймали івабрадин протягом щонайменше 1 року (n=713). Впливу на метаболізм глюкози та ліпідів не спостерігалося.
У хворих на цукровий діабет (n=457) підтверджено антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину з таким самим профілем безпеки, як і в загальній популяції.
У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з оцінки кінцевих показників за участю 10 917 осіб з ІХС та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ <40%) івабрадин призначали додатково до оптимальної основної терапії (86,9% пацієнтів отримували блокатори β-адренорецепторів). Основним комбінованим критерієм ефективності була кількість випадків летального кінця через серцево-судинну патологію, госпіталізацію з приводу гострого інфаркту міокарда, а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності. Дослідження показало відсутність різниці у первинному комбінованому показнику між групами застосування івабрадину або плацебо (відносний ризик у групі івабрадину порівняно з групою плацебо — 1,00; p=0,945).
При ретроспективному аналізі у підгрупі пацієнтів із симптоматичною стенокардією на момент рандомізації (n=1507) не виявлено сигналів безпеки щодо летального кінця внаслідок серцево-судинної патології, госпіталізацію з приводу гострого інфаркту міокарда або серцевої недостатності (івабрадин 12,0% порівняно з плацебо 15,5%; p=0,05).
У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з оцінки кінцевих показників за участю 19 102 пацієнтів з ІХС без клінічних проявів серцевої недостатності (ФВЛШ >40%) івабрадин призначали додатково до оптимальної основної терапії. У цьому дослідженні застосовували терапевтичну схему з вищим дозуванням, ніж зареєстроване (початкова доза — 7,5 мг двічі на добу (5 мг двічі на добу для пацієнтів віком ≥75 років) і титрація дози до 10 мг двічі на добу). Основним критерієм ефективності був комбінований показник випадків смерті внаслідок серцево-судинної патології або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці у частоті виникнення первинної комбінованої кінцевої точки (ПККТ) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо — 1,08; р=0,197). Брадикардію відзначали у 17,9% пацієнтів у групі івабрадину (2,1% у групі плацебо). Протягом дослідження 7,1% пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або сильні інгібітори CYP 3A4.
Незначне статистично значуще підвищення частоти виникнення ПККТ спостерігалося у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n=12 049) (річний показник 3,4% проти 2,9%, відносний ризик івабрадин/плацебо — 1,18; р=0,018); але у підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥І такого ефекту не виявлено (n=14 286) (відносний ризик івабрадин/плацебо — 1,11; р=0,110).
Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.
SHIFT — багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з оцінки кінцевих результатів, яке включало 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (тривалістю ≥4 тиж) II–IV функціональних класів (за класифікацією NYHA), зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤35%) та ЧСС ≥70 уд./хв у стані спокою.
Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування блокаторів β-адренорецепторів (89%), інгібіторів АПФ та/чи антагоністів ангіотензину ІІ (91%), діуретиків (83%) та антиальдостеронових препаратів (60%). У групі івабрадину 67% пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середня тривалість подальшого спостереження становила 22,9 міс. Лікування івабрадином супроводжувалося зниженням ЧСС у середньому на 15 уд./хв порівняно з початковим значенням 80 уд./хв. Різниця ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд./хв після 28 днів прийому, 9,1 уд./хв — через 12 міс та 8,3 уд./хв — через 24 міс.
Дослідження продемонструвало клінічно та статистично значуще зниження відносного ризику виникнення ПККТ (летальність внаслідок серцево-судинних патологій та госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності) на 18% (відношення ризиків (ВР) — 0,82, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75–0,90; p<0,0001), очевидне вже у перші 3 міс лікування. Абсолютне зниження ризику становило 4,2%. Результати щодо первинної кінцевої точки здебільшого були зумовлені кінцевими точками серцевої недостатності, госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності (абсолютне зниження ризику на 4,7%) та кількість летальних наслідків від серцевої недостатності (абсолютне зниження ризику на 1,1%).
Вплив терапії на ПККТ, її компоненти та вторинні кінцеві точки

Показник	Івабрадин (N=3241) n (%)	Плацебо (N=3264) n (%)	ВР (95% ДІ)	p
ПККТ	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 (0,75–0,90)	<0,0001
Компоненти комбінованої кінцевої точки: - Летальний кінець через серцево-судинну патологію - Госпіталізація з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 (0,80–1,03) 0,74 (0,66–0,83)	0,128 <0,0001
Інші вторинні кінцеві точки: - Летальний кінець з будь-якої причини - Летальний кінець внаслідок серцевої недостатності - Госпіталізація з будь-якої причини - Госпіталізація з приводу серцево-судинної патології	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 (0,80–1,02) 0,74 (0,58–0,94) 0,89 (0,82–0,96) 0,85 (0,78–0,92)	0,092 0,014 0,003 0,0002

Зниження частоти виникнення первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та наявності цукрового діабету або АГ в анамнезі пацієнта.
У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥75 уд./хв (n=4150) спостерігалося значне зниження частоти виникнення ПККТ на 24% (ВР — 0,76, 95% ДІ 0,68–0,85; p<0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи летальний кінець з будь-якої причини (ВР 0,83, 95% ДІ 0,72–0,96; p=0,0109) і летальний кінець внаслідок серцево-судинної патології (ВР 0,83, 95% ДІ 0,71–0,97; p=0,0166). Профіль безпеки івабрадину у цій підгрупі пацієнтів відповідає профілю безпеки в загальній популяції.
Дослідження продемонструвало значне зниження частоти виникнення ПККТ в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію блокаторами β-адренорецепторів (ВР 0,85, 95% ДІ 0,76–0,94). У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75 уд./хв, які приймали блокатори β-адренорецепторів у рекомендованих дозах, не виявлено статистично значущого впливу на ПККТ (ВР 0,97, 95% ДІ 0,74–1,28) та інші вторинні кінцеві точки, зокрема госпіталізацію з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності (ВР 0,79, 95% ДІ 0,56–1,10) або летальний ківець внаслідок серцевої недостатності (ВР 0,69, 95% ДІ 0,31–1,53).
У 887 (28 %) пацієнтів групи івабрадину виявлене значне покращення функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776 (24%) пацієнтами групи плацебо (р=0,001).
Під час рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 97 пацієнтів дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних обстежень, спрямованих на оцінку функції систем колбочок і паличок та висхідного шляху зорових аналізаторів (електроретинограма, статичне та кінетичне поля зору, кольоровий зір, гострота зору) у пацієнтів, які приймали івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3 років, не виявили токсичності для сітківки.
Фармакокінетика. У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (>10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом при медичному застосуванні івабрадину є N-десметильований дериват.
Абсорбція та біодоступність. Після перорального застосування івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще C_max у плазмі крові досягається приблизно через 1 год. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40%, що зумовлено ефектом першого проходження через ШКТ та печінку.
Прийом препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 год та підвищує концентрацію у плазмі крові на 20–30%. Щоб зменшити інтраіндивідуальні коливання концентрації препарату, рекомендується приймати таблетки під час їжі (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Розподіл. Приблизно 70% івабрадину зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг двічі на добу C_max у плазмі крові становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації (CV)=29%). Середня концентрація у плазмі крові у стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV=38%).
Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4). Основним активним метаболітом є N-десметильований дериват (S 18982), концентрація якого становить 40% концентрації початкової сполуки. У метаболізмі цього активного метаболіту також бере участь CYP 3A4. Івабрадин має низьку спорідненість із CYP 3A4, не активує та не інгібує його клінічно значущою мірою, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм субстрату CYP 3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте сильні інгібітори та індуктори можуть суттєво впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Виведення. Основний Т_½ івабрадину становить 2 год (70–75% AUC), а ефективний Т_½ — 11 год. Загальний кліренс становить 400 мл/хв, а нирковий кліренс — 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається однаковою мірою через сечу та кал. Приблизно 4% пероральної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.
Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для діапазону пероральних доз 0,5–24 мг є лінійною.
Окремі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні параметри (AUC та C_max) у пацієнтів літнього віку (≥65 років) та старших (≥75 років) не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну — 15–60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу — близько 20% загальної елімінації івабрадину та його основного метаболіту S 18982 (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Печінкова недостатність: у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (до 7 балів за класифікацією Чайлда — П’ю) AUC івабрадину та основного активного метаболіту були приблизно на 20% більшими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Наявних даних недостатньо, щоб зробити висновки щодо застосування препарату пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю ці дані відсутні (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики і фармакодинаміки продемонстрував майже лінійну залежність зниження ЧСС від підвищення концентрації івабрадину та S 18982 у плазмі крові для доз 15–20 мг двічі на добу. При застосуванні у вищих дозах зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі крові та має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину у плазмі крові може бути зумовлена використанням івабрадину в комбінації із сильними інгібіторами CYP 3A4, що може призвести до надмірного зниження ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP 3A4 помірної сили (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).