Фармакодинаміка.

Вілдагліптин належить до класу речовин, що посилюють роботу бета-клітин острівкового апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором дипептидилпептидази-4 (DPP-4).

Застосування вілдагліптину призводить до швидкого та повного припинення активності DPP-4. Інгібування вілдагліптином DPP-4 спричиняє підвищення ендогенного рівня гормонів інкретину ГПП-1 (глюкагоноподібний пептид 1) та ГІП (глюкозозалежний інсулінотропний пептид) під час голодування та після вживання їжі.

Внаслідок підвищення ендогенних рівнів цих гормонів інкретину вілдагліптин покращує чутливість бета-клітин до глюкози, що призводить до посилення секреції глюкозозалежного інсуліну. Лікування пацієнтів із діабетом типу II препаратом у дозах від 50 до 100 мг на добу суттєво покращувало дію маркерів функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції β-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. У пацієнтів, не хворих на цукровий діабет (з нормальним рівнем глюкози у крові), вілдагліптин не спричиняє стимуляції секреції інсуліну або зниження рівнів глюкози.

Внаслідок підвищення ендогенних рівнів ГПП-1 вілдагліптин також посилює чутливість альфа-клітин до глюкози, що призводить до підвищення глюкозозалежної секреції глюкагону. Значне зростання співвідношення інсулін-глюкагон під час гіперглікемії, спричиненої підвищеними рівнями гормону інкретину, призводить до зниження продукції глюкози під час голодування та після вживання їжі, що спричиняє зниження глікемії.

Відомий вплив підвищеного рівня ГПП-1, що полягає у подовженні евакуації вмісту шлунка, не спостерігається під час лікування вілдагліптином.

Клінічна ефективність і безпека

Понад 15 000 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу брали участь у подвійних сліпих плацебо- або активно-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю лікування понад 2 роки. У цих дослідженнях вілдагліптин застосовували понад 9000 пацієнтам у добових дозах 50 мг один раз на добу, 50 мг двічі на добу або 100 мг один раз на добу. Понад 5000 пацієнтів чоловічої статі та понад 4000 пацієнтів жіночої статі отримували вілдагліптин у дозі 50 мг 1 раз на добу або 100 мг на добу. Понад 1900 пацієнтів віком ≥ 65 років отримували вілдагліптин у дозі 50 мг 1 раз на добу або 100 мг на добу. У цих дослідженнях вілдагліптин застосовували як монотерапію пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували лікарських засобів, або в комбінації у пацієнтів, які не контролювали належним чином іншими протидіабетичними лікарськими засобами.

Загалом вілдагліптин покращував глікемічний контроль при застосуванні як монотерапії так і при застосуванні в комбінації з метформіном, сульфонілсечовиною та тіазолідиндіоном, що показано клінічно значущим зниженням HbA_1c від початкового рівня в кінцевій точці дослідження (див. таблицю 1).

У клінічних дослідженнях величина зниження HbA_1c при застосуванні вілдагліптину була більшою у пацієнтів із вищим початковим рівнем HbA_1c.

У 52-тижневому подвійному сліпому контрольованому дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на добу) зменшив початковий рівень HbA_1c на -1% порівняно з -1,6% для метформіну (з титруванням до 2 г/добу), статистично значуща неінферіорність не була досягнута. Пацієнти, які отримували вілдагліптин, повідомляли про значно нижчу частоту шлунково-кишкових побічних реакцій порівняно з пацієнтами, які отримували метформін.

У 24-тижневому подвійному сліпому контрольованому дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на добу) порівнювали з розиглітазоном (8 мг один раз на добу). Середнє зниження становило -1,20% для вілдагліптину та -1,48% для розиглітазону у пацієнтів із середнім початковим рівнем HbA_1c 8,7%. У пацієнтів, які отримували розиглітазон, спостерігали середнє збільшення маси тіла (+1,6 кг), в той час у пацієнтів, які отримували вілдагліптин, не спостерігали збільшення маси тіла (-0,3 кг). Частота периферичних набряків була нижчою в групі вілдагліптину, ніж у групі розиглітазону (2,1% проти 4,1% відповідно).

У клінічному дослідженні, яке тривало 2 роки, вілдагліптин (50 мг двічі на добу) порівнювали з гліклазидом (до 320 мг/добу). Через 2 роки середнє зниження HbA_1c становило -0,5% для вілдагліптину та -0,6% для гліклазиду порівняно із середнім початковим рівнем HBA_1c 8,6%. Статистично значуща неінферіорність не була досягнута. Вілдагліптин асоціювався з меншою кількістю гіпоглікемічних подій (0,7%), ніж гліклазид (1,7%).

У 24-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) порівнювали з піоглітазоном (30 мг 1 раз на добу) у пацієнтів з неадекватним контролем за допомогою метформіну (середня добова доза: 2020 мг). Середнє зниження HbA_1c від початкового 8,4% становило -0,9% при додаванні вілдагліптину до метформіну та -1,0% при додаванні піоглітазону до метформіну. Середній приріст маси тіла на +1,9 кг спостерігався у пацієнтів, які отримували піоглітазон, доданий до метформіну, порівняно з +0,3 кг у тих, хто отримував вілдагліптин, доданий до метформіну.

У клінічному дослідженні, яке тривало 2 роки, вілдагліптин (50 мг двічі на добу) порівнювали з глімепіридом (до 6 мг/добу, середня доза за 2 роки — 4,6 мг) у пацієнтів, які отримували метформін (середня добова доза 1894 мг). Через 1 рік середнє зниження рівня HbA_1c становило -0,4% при додаванні вілдагліптину до метформіну та -0,5% при додаванні глімепіриду до метформіну від середнього початкового HbA_1c 7,3%. Зміна маси тіла при застосуванні вілдагліптину становила -0,2 кг проти +1,6 кг при застосуванні глімепіриду. Частота гіпоглікемії була значно нижчою в групі вілдагліптину (1,7%), ніж у групі глімепіриду (16,2%). У кінцевій точці дослідження (2 роки) HbA_1c був подібним до початкових значень в обох групах лікування, а зміни маси тіла та відмінності у гіпоглікемії зберігалися.

У 52-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на добу) порівнювали з гліклазидом (середня добова доза 229,5 мг) у пацієнтів з недостатнім контролем за допомогою метформіну (початкова доза метформіну 1928 мг/добу). Через 1 рік середнє зниження HbA_1c становило -0,81% при додаванні вілдагліптину до метформіну (середній початковий рівень HbA_1c 8,4%) і -0,85% при додаванні гліклазиду до метформіну (середній початковий рівень HbA_1c 8,5%); була досягнута статистично значуща неінферіорність (95% ДІ -0,11 — 0,20). Зміна маси тіла при застосуванні вілдагліптину становила +0,1 кг порівняно зі збільшенням маси тіла на +1,4 кг при застосуванні гліклазиду.

У 24-тижневому дослідженні оцінювали ефективність фіксованої комбінації вілдагліптину та метформіну (з поступовим титруванням до дози 50 мг/500 мг двічі на добу або 50 мг/1000 мг двічі на добу) як початкової терапії у пацієнтів, які раніше не отримували препарати. Вілдагліптин/метформін 50 мг/1000 мг двічі на добу знижував HbA_1c на -1,82%, вілдагліптин/метформін 50 мг/500 мг двічі на добу на -1,61%, метформін 1000 мг двічі на добу до -1,36% і вілдагліптин 50 мг двічі на добу до -1,09% від середнього початкового HbA_1c 8,6%. Зниження рівня HbA_1c, що спостерігали у пацієнтів із початковим рівнем ≥ 10,0%, було більшим.

Було проведено 24-тижневе багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження для оцінки ефекту лікування вілдагліптином у дозі 50 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо у 515 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та помірною нирковою недостатністю (N=294) або тяжкою нирковою недостатністю (N=221). 68,8% і 80,5% пацієнтів з помірною і тяжкою нирковою недостатністю відповідно отримували інсулін (середня добова доза 56 одиниць і 51,6 одиниць відповідно) на початку дослідження. У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю вілдагліптин суттєво знижував HbA_1cпорівняно з плацебо (різниця -0,53%) від середнього початкового рівня 7,9%. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю вілдагліптин суттєво знижував рівень HbA_1cпорівняно з плацебо (відмінність -0,56%) від середнього початкового рівня 7,7%.

Було проведено 24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з участю 318 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг двічі на добу) у комбінації з метформіном (≥ 1500 мг на добу) та глімепіридом (≥ 4 мг на добу). Вілдагліптин у комбінації з метформіном і глімепіридом суттєво знижував HbA_1c порівняно з плацебо. Плацебо-скориговане середнє зниження від середнього початкового рівня HbA_1c 8,8% становило -0,76%.

24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено з участю 449 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг двічі на добу) у комбінації зі стабільною дозою базального або комбінованого інсуліну (середня добова доза 41 одиниця), з одночасним застосуванням метформіну (N=276) або без супутнього застосування метформіну (N=173). Вілдагліптин у комбінації з інсуліном значно знижував HbA_1c порівняно з плацебо. У загальній популяції плацебо-скориговане середнє зниження від середнього початкового HbA_1c 8,8% становило -0,72%. У підгрупах, які отримували інсулін із супутнім прийомом метформіну або без нього, середнє зниження HbA_1c, скориговане на плацебо, становило -0,63% і -0,84% відповідно. Частота гіпоглікемії в загальній популяції становила 8,4% і 7,2% у групах вілдагліптину та плацебо відповідно. У пацієнтів, які отримували вілдагліптин, не спостерігали збільшення маси тіла (+0,2 кг), а у пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігали зниження маси тіла (-0,7 кг).

В іншому 24-тижневому дослідженні з участю пацієнтів із запущеним діабетом 2 типу, який не контролюється належним чином інсуліном (короткої та тривалої дії, середня доза інсуліну 80 МО/добу), середнє зниження HbA_1c при додаванні вілдагліптину (50 мг двічі на добу) до інсуліну було статистично значущим, ніж у групі плацебо плюс інсулін (0,5% проти 0,2%). Частота гіпоглікемії була нижчою в групі вілдагліптину, ніж у групі плацебо (22,9% проти 29,6%).

Було проведено 52-тижневе багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження з участю пацієнтів із діабетом 2 типу та застійною серцевою недостатністю (функціональний клас I-III за NYHA) для оцінки ефекту вілдагліптину 50 мг двічі на добу (N=128) порівняно з плацебо (N=126) щодо фракції викиду лівого шлуночка. Застосування вілдагліптину не було пов’язане зі зміною функції лівого шлуночка або погіршенням наявної хронічної серцевої недостатності. Загалом оцінені серцево-судинні події були збалансованими. У пацієнтів із серцевою недостатністю III класу по NYHA, які отримували вілдагліптин, спостерігали більше серцевих подій порівняно з плацебо. Однак існував дисбаланс базового серцево-судинного ризику на користь плацебо, а кількість подій була низькою, що не дає можливості зробити чіткі висновки. Вілдагліптин суттєво зменшив HbA_1c порівняно з плацебо (різниця 0,6%) від середнього початкового рівня 7,8% на 16-му тижні. У підгрупі з класом III за NYHA зниження HbA_1c порівняно з плацебо було нижчим (різниця 0,3%), але цей висновок обмежено невеликою кількістю пацієнтів (n=44). Частота гіпоглікемії в загальній популяції становила 4,7% і 5,6% у групах вілдагліптину і плацебо відповідно.

П’ятирічне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження (VERIFY) було проведено з участю пацієнтів з діабетом 2 типу для оцінки ефекту ранньої комбінованої терапії вілдагліптином і метформіном (N = 998) порівняно зі стандартною ініційованою монотерапією метформіном з наступною комбінацією з вілдагліптином (група послідовного лікування) (N = 1003) у вперше діагностованих пацієнтів з діабетом 2 типу. Комбінована схема вілдагліптину 50 мг двічі на добу плюс метформін призвела до статистично та клінічно значущого відносного зниження ризику «часу до підтвердженої початкової неефективності ініційованого лікування» (значення HbA_1c ≥ 7%) порівняно з монотерапією метформіном у пацієнтів із діабетом 2 типу, які раніше не отримували лікування протягом 5 років дослідження (HR [95% ДІ]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). Частота неефективності ініційованого лікування (значення HbA_1c ≥ 7%) становила 429 (43,6%) пацієнтів у групі комбінованого лікування та 614 (62,1%) пацієнтів у групі послідовного лікування.

Серцево-судинні захворювання

Був проведений мета-аналіз незалежно та проспективно оцінених серцево-судинних подій з 37 клінічних досліджень монотерапії та комбінованої терапії III та IV фази тривалістю більше 2 років (середня експозиція 50 тижнів для вілдагліптину та 49 тижнів для препаратів порівняння), який показав, що лікування вілдагліптином не було пов’язане зі збільшенням серцево-судинного ризику порівняно з препаратами порівняння. Композитна точка оцінених серйозних несприятливих серцево-судинних подій (major adverse cardiovascular events — MACE), включаючи гострий інфаркт міокарда, інсульт або серцево-судинну смерть, була подібною для вілдагліптину порівняно з комбінованим активним контролем та плацебо [коефіцієнт ризику Мантеля–Гензеля (M-H RR) 0,82 (95% ДІ 0,61–1,11) ]. MACE виник у 83 із 9599 (0,86%) пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 85 із 7102 (1,20%) пацієнтів, які отримували препарат порівняння. Оцінка кожного окремого компонента MACE не показала підвищеного ризику (подібний M-H RR). Підтверджені випадки серцевої недостатності (СН), визначені як СН, що потребує госпіталізації, або новий початок СН, були зареєстровані у 41 (0,43%) пацієнта, які отримували лікування вілдагліптином, і 32 (0,45%) пацієнтів, які отримували лікування препаратами порівняння, з M-H RR 1,08 (95% ДІ 0,68–1,70).

Основні результати ефективності вілдагліптину у плацебо контрольованих дослідженнях монотерапії та в дослідженнях додаткової комбінованої терапії (первинна ефективність у популяціях включених у дослідження (ITT))

Таблиця 1

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко абсорбується, максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) спостерігається через 1,7 години. Одночасний прийом з їжею незначно затримує час досягнення C_max у плазмі крові — до 2,5 години, але не впливає на загальну експозицію (AUC). Застосування вілдагліптину з їжею призводить до зниження C_max (19%). Незважаючи на це, величина змін не є клінічно значущою, тому Айгліп^® можна приймати незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 85%.

Розподіл

Коефіцієнт зв’язування вілдагліптину з протеїнами плазми крові низький (9,3%); вілдагліптин розподіляється рівномірно між плазмою крові та еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину на стадії плато після внутрішньовенного введення (V_ss) становить 71 літр, що говорить про екстрасудинний розподіл.

Метаболізм

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людини, що становить 69% прийнятої дози. Основний метаболіт, LAY151, фармакологічно неактивний і являє собою продукт гідролізу складової ціану, що становить 57% дози та супроводжується глюкуронідним (BQS867) та амідним гідролізом (4% дози). Дані, отримані у процесі дослідження в умовах in vitro у мікросомах нирок людини, вказують на те, що нирки можуть бути одним із основних органів, який сприяє гідролізу вілдагліптину до його основного неактивного метаболіту, LAY151. DPP-4 частково бере участь у гідролізі вілдагліптину, що було підтверджено дослідженням in vivo у щурів із дефіцитом DPP-4.

Вілдагліптин не метаболізується ензимами цитохрому Р450 в такому об’ємі, який би можна було визначити. Таким чином, не очікується, що супутній прийом лікарських засобів, таких як інгібітори та/або індуктори CYР450, впливатиме на метаболічний кліренс вілдагліптину. Дослідження in vitro продемонстрували, що вілдагліптин не інгібує і не індукує ензими цитохрому Р450. Таким чином, вілдагліптин, найімовірніше, не впливає на метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 або CYP 3A4/5.

Виведення

Після перорального прийому [¹⁴С]-вілдагліптину приблизно 85% дози виводиться із сечею і 15% дози — з калом. Ниркове виведення незміненого вілдагліптину становить 23% перорально прийнятої дози. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям загальний плазмовий та нирковий кліренс вілдагліптину становить 41 л на годину та 13 л на годину відповідно. Середній період напіввиведення після внутрішньовенного введення становить приблизно 2 години. Період напіввиведення після перорального прийому становить приблизно 3 години.

Лінійність/нелінійність

C_max для вілдагліптину та AUC збільшуються майже пропорційно дозуванню при всьому діапазоні терапевтичного дозування.

Окремі групи пацієнтів

Стать

Не спостерігалося ніяких відмінностей у фармакокінетиці препарату у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі різного віку та з різним індексом маси тіла (ІМТ). Інгібування DPP-4 препаратом Айгліп^® не залежить від статі пацієнта.

Захворювання печінки

Вплив порушень функції печінки на фармакокінетику вілдагліптину досліджувався у пацієнтів із незначними, помірними та серйозними порушеннями функції печінки на основі оцінки за шкалою класифікації Чайлда-П’ю (від 6 для незначного до 12 для серйозного порушення) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Експозиція вілдагліптину після прийому разової дози пацієнтами з незначними та помірними порушеннями функції печінки була зниженою (на 20% та 8% відповідно), тоді як експозиція вілдагліптину у пацієнтів із серйозними порушеннями збільшувалася на 22%. Максимальна зміна (збільшення або зменшення) експозиції вілдагліптину становила приблизно 30%, що не вважається клінічно суттєвим. Не було виявлено залежності між тяжкістю порушення функції печінки та змінами експозиції вілдагліптину.

Захворювання нирок

Відкрите дослідження з багаторазовим застосуванням препарату було проведено з метою оцінки фармакокінетики найнижчих терапевтичних доз вілдагліптину (50 мг один раз на добу) у пацієнтів з різним ступенем хронічного порушення функції нирок, що визначався за кліренсом креатиніну (легке порушення функції нирок від 50 до < 80 мл/хв, помірне порушення функції нирок від 30 до < 50 мл/хв та тяжке порушення функції нирок < 30 мл/хв), порівняно з контрольною групою учасників дослідження з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із незначними, помірними та серйозними порушеннями функції нирок AUC вілдагліптину збільшувалася порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Показники AUC метаболітів LAY151 та BQS867 збільшувалися в середньому приблизно в 1,5, 3 та 7 разів у пацієнтів з легкими, помірними і тяжкими порушеннями функції нирок відповідно. Обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю в термінальній стадії (ННТС) показують, що експозиція вілдагліптину є схожою на експозицію препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Концентрації LAY151 були приблизно в 2–3 рази вищими, ніж у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.

Вілдагліптин виводився з організму за допомогою гемодіалізу в обмеженій кількості (3% протягом 3–4-годинного гемодіалізу, який починали проводити через 4 години після застосування препарату).

Пацієнти літнього віку

У здорових за іншими показниками пацієнтів (у віці від 70 років) загальна експозиція вілдагліптину (100 мг один раз на добу) збільшувалася на 32%, а C_max — на 18% порівняно з молодшими здоровими добровольцями (віком від 18 до 40 років).

Ці зміни, однак, не вважаються клінічно значущими. Інгібіція DPP-4 вілдагліптином не залежить від віку пацієнтів у досліджуваних вікових групах.

Раса

Обмежені дані свідчать про те, що расова приналежність не має значущого впливу на фармакокінетику вілдагліптину.