фармакодинаміка. Механізм дії. Препарат Соліква — це комбінація двох діючих речовин з взаємодоповнюючими механізмами дії для покращення контролю глікемії, а саме інсуліну гларгіну (аналог базального інсуліну, головною метою якого є контроль рівнів глюкози в плазмі крові натще) та ліксисенатиду (агоніст рецепторів до глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), головною метою якого є контроль постпрандіальних рівнів глюкози).
Інсулін гларгін. Найважливішою дією інсуліну, в тому числі інсуліну гларгіну, є регуляція метаболізму глюкози. Інсулін та його аналоги знижують рівень глюкози в крові за рахунок стимуляції її захоплення периферичними тканинами, зокрема скелетними м’язами та жировою тканиною, а також пригнічення утворення глюкози в печінці. Інсулін пригнічує ліполіз та протеоліз, а також стимулює синтез білків.
Ліксисенатид є агоністом рецепторів до ГПП-1. Рецептори до ГПП-1 є мішенню природного ГПП-1 — ендогенного гормону інкретину, який потенціює глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами та пригнічує секрецію глюкагону α-клітинами підшлункової залози.
Ліксисенатид стимулює секрецію інсуліну при підвищенні рівня глюкози в крові, не впливаючи при цьому на секрецію інсуліну і виникнення гіпоглікемії. Паралельно пригнічується секреція глюкагону. У випадку виникнення гіпоглікемії рятувальний механізм у вигляді секреції глюкагону зберігається. Постпрандіальне введення ліксисенатиду також сповільнює випорожнення шлунка, знижуючи таким чином швидкість абсорбції та надходження в систему кровообігу глюкози, що міститься в їжі.
Фармакодинаміка. Комбінація інсуліну гларгіну та ліксисенатиду не впливає на фармакодинаміку інсуліну гларгіну. Вплив комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду на фармакодинаміку ліксисенатиду не вивчався в рамках досліджень І фази.
Враховуючи відносно постійний профіль «концентрація/час» інсуліну гларгіну впродовж 24 год без виражених піків при застосуванні його окремо, профіль «швидкість утилізації глюкози/час» був подібним при застосуванні комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду.
Період дії інсулінів, у тому числі препарату Соліква, може відрізнятися в різних осіб і навіть бути різним в однієї й тієї самої особи.
Інсулін гларгін. За результатами клінічних досліджень із застосуванням інсуліну гларгіну (100 ОД/мл), гіпоглікемічний ефект на молярній основі (тобто при застосуванні однакових доз) інсуліну гларгіну при його в/в введенні є приблизно таким самим, як людського інсуліну.
Ліксисенатид. За результатами 28-денного плацебо-контрольованого дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу застосування ліксисенатиду в дозі 5–20 мкг викликало статистично значуще зниження постпрандіальних рівнів глюкози після сніданку, обіду та вечері.
Випорожнення шлунка. Після прийому стандартної міченої досліджуваної їжі в рамках зазначеного вище дослідження підтверджено, що ліксисенатид сповільнює випорожнення шлунка, знижуючи таким чином швидкість постпрандіальної абсорбції глюкози. Ефект сповільнення випорожнення шлунка підтримувався до завершення дослідження.
Клінічна ефективність та безпека. Безпека та ефективність препарату Соліква стосовно контролю глікемії оцінювалися у трьох рандомізованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу:
– додавання до метформіну (у пацієнтів, що не отримували інсулін);
– перехід з базального інсуліну;
– перехід з агоніста рецепторів ГПП-1.
У кожному з досліджень з активним контролем лікування лікарським засобом Соліква зумовлювало клінічно та статистично значуще покращення рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c).
Досягнення нижчих рівнів HbA1c та більш значного зниження рівнів HbA1c не призводило до підвищення частоти виникнення гіпоглікемії при комбінованому лікуванні порівняно з монотерапією інсуліном гларгіном (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
У рамках клінічного дослідження з додаванням препарату до метформіну лікування розпочиналося з 10 поділок дозування (10 ОД інсуліну гларгіну та 5 мкг ліксисенатиду). У рамках клінічного дослідження з переходом з базального інсуліну початкова доза становила 20 поділок дозування (20 ОД інсуліну гларгіну та 10 мкг ліксисенатиду) або 30 поділок дозування (30 ОД інсуліну гларгіну та 10 мкг ліксисенатиду) (див. ЗАСТОСУВАННЯ) залежно від попереднього дозування інсуліну. В обох дослідженнях титрування дози здійснювалося один раз на тиждень, враховуючи рівні глюкози в плазмі крові натще, що визначалися самостійно.
Додавання до метформіну (у пацієнтів, що не отримували інсулін). Клінічне дослідження серед пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, у яких на фоні лікування пероральним протидіабетичним препаратом не відзначалося належного контролю захворювання. Усього в рамках відкритого 30-тижневого дослідження з активним контролем рандомізовано 1170 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу для оцінки ефективності та безпеки препарату Соліква порівняно з окремими його компонентами — інсуліном гларгіном (100 ОД/мл) та ліксисенатидом (20 мкг).
Пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу, які отримували лікування метформіном у вигляді монотерапії або метформіном в комбінації з іншим пероральним протидіабетичним препаратом, яким міг бути препарат сульфонілсечовини, глінід, інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози-2 (НЗКТГ-2) або інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), та у яких не відзначалося належного контролю захворювання на фоні даного лікування (рівні HbA1c коливалися в межах 7,5–10,0% у пацієнтів, які раніше отримували метформін у вигляді монотерапії, та в межах 7,0–9,0% у пацієнтів, які раніше отримували лікування метформіном в комбінації з іншим пероральним протидіабетичним препаратом), були включені у вступний період впродовж 4 тиж. Протягом цієї вступної фази здійснювалася оптимізація лікування метформіном, а прийом інших пероральних протидіабетичних препаратів припинявся. Наприкінці вступного періоду пацієнти, у яких продовжували відзначати неналежний контроль захворювання (рівні HbA1c коливались в межах 7–10%), були рандомізовані в групи, які отримували препарат Соліква, інсулін гларгін або ліксисенатид. З 1479 пацієнтів, які були включені у вступну фазу дослідження, 1170 були рандомізовані. Головними причинами, які не дозволяли включити пацієнтів у рандомізаційну фазу дослідження, були рівні глюкози в плазмі крові натще >13,9 ммоль/л та рівні HbA1c <7% або >10% наприкінці вступної фази дослідження.
Характеристики популяції рандомізованих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу були наступними: середній вік становив 58,4 року, при цьому вік більшості пацієнтів (57,1%) становив 50–64 роки, 50,6% пацієнтів були чоловіками. Середній індекс маси тіла (ІМТ) на вихідному рівні становив 31,7 кг/м², при цьому у 63,4% пацієнтів ІМТ становив >30 кг/м². Середня тривалість цукрового діабету становила близько 9 років. Метформін був обов’язковою фоновою терапією, а 58% пацієнтів отримували на скринінгу також інший пероральний протидіабетичний препарат, яким у 54% пацієнтів був препарат сульфонілсечовини.
На 30-й тиждень лікування препаратом Соліква зумовлювало статистично значуще покращення рівнів HbA1c (р<0,0001) порівняно з окремими компонентами. За результатами попередньо визначеного аналізу цієї первинної кінцевої точки відзначені відмінності узгоджувалися стосовно вихідних рівнів HbA1c (<8% або ≥8%) або перорального протидіабетичного лікування на вихідному рівні (метформін у вигляді монотерапії або метформін у комбінації з іншим пероральним протидіабетичним препаратом).
Інформація щодо інших кінцевих точок дослідження наведена в табл. 1 та на рис. 1.
Таблиця 1.
Результати клінічного дослідження з додаванням препарату до метформіну на 30-й тиждень (популяція пацієнтів, які отримували лікування)

	Препарат Соліква	Інсулін гларгін	Ліксисенатид
Кількість пацієнтів, які отримали лікування	468	466	233
Рівень HbA1c (%)
Вихідний рівень (середнє значення, після вступної фази)	8,1	8,1	8,1
Завершення дослідження (середнє значення)	6,5	6,8	7,3
Зміна порвняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−1,6	−1,3	−0,9
Відмінність порівняно з інсуліном гларгіном (95% довірчий інтервал) (р-значення)		−0,3 (−0,4; −0,2) (<0,0001)
Відмінність порівняно з ліксисенатидом (95% довірчий інтервал) (р-значення)			−0,8 (−0,9; −0,7) (<0,0001)
Кількість пацієнтів (%), у яких були досягнуті рівні HbA1c <7% на 30-й тиждень*	345 (74%)	277 (59%)	77 (33%)
Рівень глюкози в плазмі крові натще (ммоль/л)
Вихідний рівень (середнє значення)	9,88	9,75	9,79
Завершення дослідження (середнє значення)	6,32	6,53	8,27
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−3,46	−3,27	−1,50
Зміна порівняно з інсуліном гларгіном, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) (95% довірчий інтервал) (р-значення)		−0,19 (−0,420: 0,0381) (0,1017)
Зміна порівняно з ліксисенатидом, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) (95% довірчий інтервал) (р-значення)			−1.96 (−2,246; −1,682) (< 0,0001)
Постпрандіальний рівень глюкози через 2 год після прийому їжі (ммоль/л)**
Вихідний рівень (середнє значення)	15,19	14.61	14.72
Завершення дослідження (середнє значення)	9,15	11,35	9.99
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів	−5,68	−3,31	−4,58
Зміна порівняно з інсуліном гларгіном, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) (95% довірчий інтервал)		−2,38 (−2,79; −1,96)
Зміна порівняно з ліксисенатидом, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) (95% довірчий інтервал)			−1,10 (−1,63; −0,57)
Середня маса тіла, кг
Вихідний рівень (середнє значення)	89,4	89,8	90,8
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−0,3	1,1	−2.3
Порівняння з інсуліном гларгіном (95% довірчий інтервал) (р-значення)		−1,4 (−1,9; −0,9) (<0,0001)
Порівняння з ліксисенатидом (95% довірчий інтервал)*			3,01 (1,4; 2,6)
Кількість пацієнтів (%), у яких були досягнуті рівні НЬА1с <7,0% без приросту маси тіла на 30-й тиждень	202 (43,2%)	117 (25,1%)	65 (27,9%)
Пропорційна відмінність порівняно з інсуліном гларгіном (95% довірчий інтервал) (р-значення)		18,1 (12,2; 24,0) (<0,0001)
Пропорційна відмінність порівняно з ліксисенатидом (95% довірчий інтервал)*			15,2 (8,1; 22,4)
Добова доза інсуліну гларгіну
Доза інсуліну на 30-й тиждень, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	39,8	40,5	Не застосовано

*Не включено в попередньо визначеній процедурі дослідження поступового зниження рівнів.
**Постпрандіальний рівень глюкози через 2 год після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі.

Рис. 1. Середні рівні HbA1c (%) під час візитів протягом 30 тиж лікування
У пацієнтів групи препарату Соліква відзначено статистично значимо вище зниження середнього профілю рівнів глюкози в плазмі крові, що визначалися самостійно у 7 часових точках, від вихідного рівня до 30-го тижня (–3,35 ммоль/л) порівняно з пацієнтами групи інсуліну гларгіну (–2.66 ммоль/л; відмінність –0,69 ммоль/л) та з пацієнтами групи ліксисенатиду (–1,95 ммоль/л; відмінність –1,40 ммоль/л) (р<0,0001 для обох порівнянь). На всіх часових точках на 30-й тиждень середні рівні глюкози в плазмі крові були нижчими в групі препарату Соліква порівняно як з групою інсуліну гларгіну, так і з групою ліксисенатиду, за винятком тільки рівнів глюкози перед сніданком, які були подібними в групі лікарського засобу Соліква та в групі інсуліну гларгіну.
Перехід з базального інсуліну. Клінічне дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, у яких на фоні лікування базальним інсуліном не відзначалося належного контролю захворювання. Загалом 736 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу взяли участь у рандомізованому 30-тижневому з активним контролем відкритому з 2 групами лікування в паралельних групах багатоцентровому дослідженні з оцінкою ефективності та безпеки препарату Соліква порівняно з інсуліном гларгіном (100 ОД/мл).
Пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу, які підлягали скринінгу, отримували лікування базальним інсуліном впродовж щонайменше 6 міс в стабільній добовій дозі 15–40 МО у вигляді монотерапії або в комбінації з одним або двома пероральними протидіабетичними препаратами (метформін, препарат сульфонілсечовини, глінід, інгібітор НЗКТГ-2 або інгібітор ДПП-4). При цьому рівні HbA1c у них становили 7,5–10% (середній рівень НbАІс на скринінгу становив 8,5%), а рівні глюкози в плазмі крові натще становили ≤10,0 або ≤11,1 ммоль/л залежно від попереднього протидіабетичного лікування.
Після скринінгу пацієнти, які були визначені придатними для участі в дослідженні (n=1018), включалися в 6-тижневу вступну фазу, впродовж якої пацієнти продовжували отримувати інсулін гларгін або були переведені на лікування інсуліном гларгіном у випадку, якщо вони отримували інший базальний інсулін; при цьому здійснювалося титрування/стабілізація дози інсуліну на фоні продовження терапії метформіном (якщо його приймали раніше). Лікування будь-якими іншими пероральними протидіабетичними препаратами було припинено.
Після завершення вступного періоду пацієнти, у яких рівні HbA1c становили 7–10%, рівні глюкози в плазмі крові натще становили ≤7,77 ммоль/л, а добова доза інсуліну гларгіну становила 20–50 одиниць, були рандомізовані в групу препарату Соліква (n=367) або в групу інсуліну гларгіну (n=369).
Характеристики популяції даних пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу були наступними. Середній вік становив 60,0 років, при цьому вік більшості пацієнтів (56,3%) становив 50–64 роки, 53,3% пацієнтів були жіночої статі. Середній ІМТ на вихідному рівні становив 31,1 кг/м², при цьому у 57,3% пацієнтів ІМТ становив ≥30 кг/м². Середня тривалість цукрового діабету становила близько 12 років, а середня тривалість попереднього лікування базальним інсуліном — близько 3 років. На скринінгу 64,4% пацієнтів у якості базального інсуліну отримували інсулін гларгін, а 95,0% — принаймні один пероральний протидіабетичний препарат.
На 30-й тиждень лікування препаратом Соліква зумовлювало статистично значуще покращення рівнів НbА1с (р<0,0001) порівняно з інсуліном гларгіном.
Інформація щодо інших кінцевих точок дослідження наведена в табл. 2 та на рис. 2.
Таблиця 2.
Результати клінічного дослідження серед пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, у яких не відзначався належний контроль захворювання на фоні лікування базальним інсуліном на 30-й тиждень (популяція пацієнтів, які отримували лікування)

	Препарат Соліква	Інсулін гларгін
Кількість пацієнтів, які отримали лікування	366	365
Рівень НbА1с (%)
Вихідний рівень (середнє значення, після вступної фази)	8,1	8,1
Завершення лікування (середнє значення)	6,9	7,5
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−1,1	−0,6
Відмінність порівняно з інсуліном гларгіном [95% довірчий інтервал] (р-значення)	−0,5 (−0.6; −0,4) (<0,0001)
Кількість пацієнтів (n (%)), у яких були досягнуті рівні НbА1с <7% на 30-й тиждень*	201 (54,9%)	108 (29,6%)
Рівень глюкози в плазмі крові натще, ммоль/л
Вихідний рівень (середнє значення)	7,33	7,32
Завершення дослідження (середнє значення)	6,78	6,69
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−0.35	−0,46
Відмінність порівняно з інсуліном гларгіном (95% довірчий інтервал)	0,11 (−0,21; 0,43)
Постпрандіальний рівень глюкози через 2 год після прийому їжі, ммоль/л**
Вихідний рівень (середнє значення)	14,85	14,97
Завершення дослідження (середнє значення)	9,91	13,41
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−4,72	−1,39
Зміна порівняно з інсуліном гларгіном, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) [95% довірчий інтервал]	−3,33 (−3,89; −2,77)
Середня маса тіла, кг
Вихідний рівень (середнє значення)	87,8	87,1
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−0,7	0,7
Порівняння з інсуліном гларгіном (95% довірчий інтервал) (р-значення)		−1.4 (−1.8: −0,9) (<0,0001)
Кількість пацієнтів (%), у яких були досягнуті рівні НbА1с <7,0% без приросту маси тіла на 30-й тиждень	125 (34,2%)	49 (13,4%)
Пропорційна відмінність порівняно з інсуліном гларгіном (95% довірчий інтервал) (р-значення)	20,8 (15,0; 26,7) (<0,0001)
Добова доза інсуліну гларгіну
Вихідний рівень (середнє значення)	35,0	35,2
Кінцева точка (середнє значення)	46,7	46,7
Зміна дози інсуліну на 30-й тиждень, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	10,6	10,9

*Не включено в попередньо визначеній процедурі дослідження поступового зниження рівнів.
**Постпрандіальний рівень глюкози через 2 год після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі.

Рис. 2. Середні рівні HbA1c (%) під час візитів протягом 30 тиж лікування.
Перехід з агоніста рецепторів ГПП-1. Клінічне дослідження серед пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, у яких на фоні лікування агоністом рецепторів ГПП-1 не відзначалося належного контролю захворювання. Ефективність та безпека препарату Соліква порівняно з незмінним попереднім лікуванням агоністом рецепторів ГПП-1 вивчали в 26-тижневому рандомізованому відкритому дослідженні. У дослідженні брали участь 514 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, в яких не відзначалося належного контролю (рівень HbA1c 7–9% включно) захворювання, та які отримували лікування ліраглутидом або ексенатидом протягом не менше 4 міс або дулаглутидом, албіглутидом, або ексенатидом з пролонгованим вивільненням протягом не менше 6 міс (усі препарати вводилися в максимально переносимій дозі) і метформіном у вигляді монотерапії або в поєднанні з піоглітазоном, інгібітором НЗКТГ-2 або з обома. Відібрані пацієнти були рандомізовані або для прийому препарату Соліква, або для продовження прийому попереднього агоніста рецепторів ГПП-1 на додаток до попереднього перорального протидіабетичного лікування.
На скринінгу 59,7% суб’єктів отримували агоніст рецепторів ГПП-1 один раз або двічі на добу, а 40,3% отримували агоніст рецепторів ГПП-1 один раз на тиждень. Під час скринінгу 6,6% суб’єктів отримували піоглітазон, а 10,1% — інгібітор НЗКТГ-2 в комбінації з метформіном. Характеристики популяції дослідження наступні: середній вік становив 59,6 року, 52,5% суб’єктів — чоловіки. Середня тривалість захворювання на цукровий діабет становила 11 років, середня тривалість попереднього лікування агоністами рецепторів ГПП-1 — 1,9 року, середній ІМТ — близько 32,9 кг/м², середня рШКФ — 87,3 мл/хв/1,73 м² і у 90,7% пацієнтів відмічено рШКФ ≥60 мл/хв.
На 26-й тиждень лікування препаратом Соліква зумовлювало статистично значуще покращення рівнів HbA1c (р<0,0001). Попередньо визначений аналіз підтипу агоніста рецепторів ГПП-1 (один/два рази на добу або щотижня), використаного під час скринінгу, показав, що зміна HbA1c на 26-й тиждень було аналогічною для кожної підгрупи та узгоджується з первинним аналізом для всієї популяції. Середня добова доза препарату Соліква на 26-й тиждень становила 43,5 поділки дозування.
Інформація щодо інших кінцевих точок дослідження наведена в табл. 3 та на рис. 3.
Таблиця 3.
Результати клінічного дослідження серед пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, в яких не відзначався належний контроль захворювання на фоні лікування агоністами рецепторів ГПП-1 на 26-й тиждень (популяція пацієнтів, які отримали лікування)

	Препарат Соліква	Агоніст рецепторів ГПП-1
Кількість пацієнтів, які отримали лікування	252	253
Рівень HbA1c (%)
Вихідний рівень (середнє значення, після вступної фази)	7,8	7,8
Завершення лікування (середнє значення)	6,7	7,4
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−1,0	−0,4
Відмінність порівняно з агоністом рецепторів до ГПП-1 (95% довірчий інтервал) (р-значення)	−0.6 (−0.8; −0,5) (< 0,0001)
Кількість пацієнтів (n (%)), у яких були досягнуті рівні НbА1с <7% на 26-й тиждень	156 (61,9%)	65 (25,7%)
Пропорційна відмінність порівняно з агоністом рецепторів ГПП-1 (95% довірчий інтервал) (р-значення)	36,1% (28,1%: 44,0%) (<0,0001)
Рівень глюкози в плазмі крові натще, ммоль/л
Вихідний рівень (середнє значення)	9,06	9,45
Завершення дослідження (середнє значення)	6,86	8,66
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−2,28	−0,60
Відмінність порівняно з агоністом рецепторів до ГПП-1 (95% довірчий інтервал) (р-значення)	−1,67 (−2.00; −1,34) (<0,0001)
Постпрандіальний рівень глюкози через 2 год після прийому їжі, ммоль/л*
Вихідний рівень (середнє значення)	13,60	13,78
Завершення дослідження (середнє значення)	9,68	12,59
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	−4,0	−1,11
Зміна порівняно з агоністом рецепторів до ГПП-1, визначена методом найменших квадратів (середнє значення) (95% довірчий інтервал) (р-значення)	−2,9 (−3,42; −2,28) (<0,0001)
Середня маса тіла, кг
Вихідний рівень (середнє значення)	93,01	95,49
Зміна порівняно з вихідним рівнем, визначена методом найменших квадратів (середнє значення)	1,89	−1,14
Порівняння з агоністом рецепторів ГПП-1 (95% довірчий інтервал) (р-значення)	−3,03 (2,417; 3,643) (<0,0001)

*Постпрандіальний рівень глюкози через 2 год після прийому їжі мінус рівень глюкози перед прийомом їжі.

Рис. 3. Середні рівні HbA1c (%) під час візитів протягом 26 тиж лікування.
Одночасне застосування препарату Соліква з інгібіторами НЗКТГ-2 підтверджується аналізом підгруп із трьох рандомізованих клінічних досліджень фази 3 (119 пацієнтів, які отримували комбінацію інсуліну гларгіну/ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням, які також отримували інгібітори НЗКТГ-2).
Одне дослідження, проведене в Європі й Північній Америці, включало дані 26 пацієнтів (10,1%), які одночасно отримували комбінацію інсуліну гларгіну та ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням, метформін та інгібітори НЗКТГ-2. Ще два дослідження фази 3 зі спеціалізованої японської програми клінічного розвитку, проведені за участю пацієнтів, які не досягли достатнього контролю глікемії за допомогою пероральних протидіабетичних препаратів, надали дані щодо 59 пацієнтів (22,7%) і 34 пацієнтів (21,1%) відповідно, які одночасно отримували інгібітори НЗКТГ-2 й комбінацію інсуліну гларгіну та ліксисенатиду з фіксованим співвідношенням.
Дані цих 3 досліджень показують, що початок застосування препарату Соліква у пацієнтів із недостатнім контролем лікування, які отримували інгібітори НЗКТГ-2, призводить до більш значного покращення рівнів НbА1с, ніж препарати порівняння. У пацієнтів, які отримували інгібітори НЗКТГ-2, не виявлено підвищеного ризику гіпоглікемії і значущих відмінностей у загальному профілі безпеки порівняно з тими, хто не отримував інгібітори НЗКТГ-2.
Дослідження з вивченням впливу на серцево-судинні події. Безпека інсуліну гларгіну та ліксисенатиду стосовно серцево-судинних подій вивчалася в рамках клінічних досліджень ORIGIN та ELIXA відповідно. Окремого дослідження з вивченням впливу препарату Соліква на серцево-судинні події не проводилося.
Інсулін гларгін. Дослідження зниження частоти серцево-судинних ускладнень при ініціальному застосуванні інсуліну гларгіну (дослідження ORIGIN) було відкритим рандомізованим дослідженням, в яке включено 12 537 пацієнтів та в рамках якого порівнювалося лікування препаратом Лантус зі стандартним лікуванням на момент першого виникнення серйозного небажаного явища з боку серцево-судинної системи. Серйозне небажане явище з боку серцево-судинної системи включало смерть внаслідок серцево-судинної події, нефатальний інфаркт міокарда та нефатальний інсульт. Медіана тривалості контрольного спостереження в рамках дослідження становила 6,2 року. Частота серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи в рамках дослідження ORIGIN була подібною між групою, що отримувала препарат інсулін гларгін, та групою, що отримувала стандартне лікування (підношення ризиків (95% довірчий інтервал) щодо серйозних небажаних явищ з боку серцево-судинної системи: 1,02 (0,94: 1,11).
Ліксисенатид. Дослідження ELIXA було рандомізованим подвійно-сліпим плацебо-контрольованим багатонаціональним, у рамках якого здійснювалася оцінка серцево-судинних ускладнень під час лікування ліксисенатидом у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу (п=6068) після нещодавно перенесеного гострого коронарного синдрому. Первинною комбінованою кінцевою точкою щодо ефективності був час до першого виникнення будь-якого з наступних небажаних явищ: смерть внаслідок серцево-судинної події, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Медіана тривалості контрольного спостереження в рамках дослідження становила 25,8 та 25,7 міс в групі ліксисенатиду та плацебо відповідно.
Частота первинної кінцевої точки була подібною між групою ліксисенатиду (13,4%) та групою плацебо (13,2%): відношення ризиків для ліксисенатиду порівняно з плацебо становило 1,017 з асоційованим 2-стороннім 95% довірчим інтервалом 0,886–1,168.
Фармакокінетика. Абсорбція. Співвідношення інсулін гларгін/ліксисенатид суттєво не впливає на фармакокінетику інсуліну гларгіну та ліксисенатиду в препараті Соліква.
Після п/ш введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу інсулін гларгін не демонстрував вираженого піку. Експозиція інсуліну гларгіну після введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид становила 86–88% від експозиції, яка відзначалася при окремих одночасних ін’єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду. Така відмінність не вважається клінічно значущою.
Після п/ш введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу медіана Т_maxліксисенатиду знаходилася в діапазоні 2,5–3,0 год. AUC була порівнянною, у той час як відзначалося незначне зниження С_maxліксисенатиду на 22–34% порівняно з С_max, яка виявлена при окремих одночасних ін’єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду; проте таке зниження малоймовірно може бути клінічно значущим.
Клінічно значущі відмінності в швидкості абсорбції ліксисенатиду при його застосуванні у вигляді монотерапії після п/ш введення в ділянку живота, дельтоподібного м’яза або стегна відсутні.
Розподіл. Ліксисенатид характеризується низьким (55%) рівнем зв’язування з білками плазми крові людини. Передбачуваний об’єм розподілу ліксисенатиду після п/ш введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид (незв’язаний об’єм розподілу, Vz/F) становить близько 100 л. Передбачуваний об’єм розподілу інсуліну гларгіну після п/ш введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид (об’єм розподілу в рівноважному стані, Vss/F) становить близько 1700 л.
Біотрансформація та елімінація. Результати дослідження з вивченням метаболізму в пацієнтів із цукровим діабетом, які отримували інсулін гларгін у вигляді монотерапії, свідчать про те, що інсулін гларгін швидко метаболізується на рівні карбоксильного кінця В-ланцюга з утворенням двох активних метаболітів — МІ (21А-гліцин-інсулін) та М2 (21А-гліцин-дез-30В-треонін-інсулін). У плазмі крові головною циркулюючою сполукою є метаболіт МІ. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дані свідчать про те, що ефект п/ш ін’єкції інсуліну гларгіну головним чином залежить від експозиції метаболіту МІ.
Як і всі пептиди, ліксисенатид виводиться шляхом клубочкової фільтрації з наступною канальцевою реабсорбцією та подальшим метаболічним розщепленням до менших пептидів та амінокислот, які знову включаються в білковий метаболізм. Після багатократного введення у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу середній термінальний Т_½ становив близько 3 год, а середній уявний кліренс (CL/F) становив близько 35 л/год.
Особливі популяції пацієнтів. Пацієнти з порушенням функції нирок . У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта — Голта, 60–90 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) порушенням функції нирок AUC ліксисенатиду зростала на 46; 51 та 87% відповідно.
Застосування інсуліну гларгіну у пацієнтів з порушенням функції нирок не досліджувалося. Тим не менше, у пацієнтів з порушенням функції нирок потреба в інсуліні може бути знижена внаслідок зниження метаболізму інсуліну.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки ліксисенатид виділяється головним чином нирками, у пацієнтів із гострою або хронічною печінковою недостатністю жодних фармакокінетичних досліджень не проводилося. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику ліксисенатиду не передбачається.
Застосування інсуліну гларгіну у пацієнтів із цукровим діабетом та з порушенням функції печінки не досліджувалося. У пацієнтів з порушенням функції печінки потреба в інсуліні може бути зменшена у зв’язку зі зниженням здатності до глюконеогенезу та зниженням метаболізму інсуліну.
Вік, расова приналежність, стать та маса тіла
Інсулін гларгін. Вплив віку, расової приналежності та статі на фармакокінетику інсуліну гларгіну не вивчався. За результатами аналізу підгруп, сформованих за віком, расовою приналежністю та статтю, в рамках контрольованих клінічних досліджень серед дорослих пацієнтів, які отримували інсулін гларгін (100 ОД/мл), жодних відмінностей стосовно безпеки та ефективності не виявлено.
Ліксисенатид. Вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду. У рамках дослідження фармакокінетики серед осіб похилого віку без цукрового діабету введення ліксисенатиду в дозі 20 мкг приводило до середнього підвищення AUC ліксисенатиду в цих осіб на 29% (11 учасників дослідження були віком 65–74 років і 7 учасників дослідження віком ≥75 років) порівняно з 18 особами віком 18–45 років, що, ймовірно, пов’язано зі зниженням функції нирок у групі осіб похилого віку. Етнічна приналежність не зумовлює клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду, про що свідчать результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю пацієнтів європейської, японської та китайської національності.
Стать не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду.
Маса тіла не зумовлює клінічно значущого впливу на AUC ліксисенатиду.
Імуногенність. За наявності антитіл до ліксисенатиду його експозиція та варіабельність його експозиції суттєво підвищуються незалежно від дози.
Доклінічні дані з безпеки. Жодних досліджень на тваринах із застосуванням комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду для оцінки токсичності при багатократному введенні, канцерогенезу, генотоксичності чи токсичного впливу на репродуктивну систему не проводилося.
Інсулін гларгін. Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при багатократному введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичного впливу на репродуктивну систему, свідчать про відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини при застосуванні інсуліну гларгіну.
Ліксисенатид. У рамках 2-річних досліджень канцерогенності при п/ш введенні препарату у щурів та мишей спостерігалися нелетальні С-клітинні пухлини щитоподібної залози, які були розцінені як такі, що зумовлені негенотоксичним механізмом, опосередкованим рецепторами до GLP-1, до якого гризуни особливо чутливі. С-клітинна гіперплазія та аденома виявлені у щурів на фоні застосування всіх досліджуваних доз, а максимальну дозу, при якій не відзначалися небажані ефекти, визначити не вдалося. У мишей ці ефекти виникали при рівні експозиції, що у 9,3 раза перевищував експозицію в людей при застосуванні терапевтичних доз препарату. У мишей не відмічено С-клітинних карцином, а у щурів вони виникали при рівні експозиції, що приблизно у 900 разів перевищував експозицію у людей при застосуванні терапевтичних доз.
У рамках 2-річного дослідження канцерогенності при п/ш введенні препарату у мишей відзначено 3 випадки аденокарциноми ендометрія зі статистично значущим підвищенням частоти цього захворювання в групі застосування середніх доз препарату, які зумовлювали рівень експозиції, що перевищував експозицію в людей у 97 разів. Жодних ефектів, пов’язаних із застосуванням препарату, не відзначено.
Результати досліджень на тваринах не свідчать про будь-який безпосередній шкідливий вплив препарату на фертильність самців та самок щурів. У собак, яким вводився ліксисенатид, відмічали зворотні порушення в яєчках та придатках яєчок. У здорових чоловіків не відзначено жодного впливу препарату на сперматогенез, пов’язаного із застосуванням препарату.
У дослідженнях з вивченням впливу препарату на внутрішньоутробний розвиток у щурів на фоні всіх досліджуваних доз ліксисенатиду (при рівнях експозиції, що у 5 разів перевищували експозицію в людей) та у кролів при введенні високих доз препарату (при рівнях експозиції, що у 32 рази перевищували експозицію в людей) відмічали вади розвитку, сповільнення росту плода, затримку осифікації та побічні ефекти з боку скелета. В обох моделях досліджуваних тварин відзначалася незначна токсична дія на материнський організм, що виявлялася у вигляді зменшення споживання їжі та зменшення маси тіла. Ріст новонароджених щурят був сповільнений серед самців, які піддавалися дії високих доз ліксисенатиду впродовж пізнього гестаційного періоду та лактації, з невеликим підвищенням смертності щурят.