Фармакодинаміка.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками крові, що зв’язують пеніцилін (PBP).

Як і в інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрація меропенему перевищувала мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС), вказувала на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% в інтервалі дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті:

зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів);
зниження спорідненості з цільовими PBP;
підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса;
продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

Зареєстровано випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або наявність ефлюксного (-их) насоса (-ів).

Таблиця 1

Граничні значення МІС, визначені у процесі клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST)

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л (чутливі) та 1 мг/л (резистентні).

²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/R, є дуже рідкісними або про них дотепер не повідомляли. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості щодо будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, у разі підтвердження результату ізолят направити до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти мають реєструватися як стійкі.

³Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується, виходячи з даних чутливості до цефокситину.

⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.

⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному за даними фармакокінетики (ФК)/фармакодинаміки (ФД) і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці 1 та виносках. Граничні значення, не пов’язані з видами, базуються на таких дозах: граничні значення EUCAST застосовуються до меропенему по 1000 мг 3 рази на добу внутрішньовенно протягом 30 хвилин як найнижчої дози. Розглядали дози по 2 г 3 рази на добу при тяжких інфекціях і при проміжних/резистентних граничних значеннях.

⁶Бета-лактамна чутливість стрептококових груп A, B, C і G прогнозується, виходячи з чутливості до пеніциліну.

«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування даним препаратом. Ізоляти можуть бути визначені як резистентні без попереднього тестування.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому бажано враховувати місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче наведено патогенні мікроорганізми, визначені на основі клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

⁷Види, які виявили природну проміжну чутливість.

⁸Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

⁹Показник резистентності > 50% в одній або кількох країнах Європейського Союзу.

Сап і меліоїдоз: застосування меропенему у людей базується на даних чутливості до B. mallei і B. pseudomallei in vitro та на обмежених даних у людей. Лікарі повинні враховувати національні та/або міжнародні консенсусні документи, що стосуються лікування сапу і меліоїдозу.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців середній період напіввиведення (t_1/2) з плазми крові становить приблизно 1 годину, середній об’єм розподілу - приблизно 0,25 л/кг (11-27 л), середній кліренс дорівнює 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату в дозах 500 мг, 1000 мг і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії впродовж 30 хвилин, середні значення максимальної концентрації (C_max) відповідно становили приблизно 23 мкг/мл, 49 мкг/мл і 115 мкг/мл; відповідні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) становили 39,3 мкг×год/мл, 62,3 мкг×год/мл і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії тривалістю 5 хвилин значення C_max становлять 52 мкг/мл і 112 мкг/мл при введенні доз 500 мг і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин у пацієнтів із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

У процесі проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, C_max і t_1/2 відповідали таким у здорових добровольців, але об’єм розподілу (27 л) був більшим.

Розподіл

Зв’язування меропенему з білками плазми крові в середньому становило приблизно 2% і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менше вираженим після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) у людини порівняно з іміпенемом, потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення

Меропенем виводиться переважно у незміненому вигляді нирками, приблизно 70% (50-75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді впродовж 12 годин. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише приблизно 2% дози. Нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок зумовлюють підвищення AUC у плазмі крові та подовження t_1/2для меропенему. Спостерігалося збільшення AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33-74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4-23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі (КК < 2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК > 80 мл/хв). Показник AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувався у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, який під час проведення гемодіалізу був приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.

Порушення функції печінки

Дослідження з участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти

Дослідження фармакокінетики, проведені з участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну та віку пацієнта.