Фармакодинаміка.

Лікарський засіб Іміпенем/Циластатин-Віста складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків — тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітора ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему і циластатину натрію в лікарському засобі становить 1:1. Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується будь-яким із вивчених антибіотиків.

Лікарський засіб Іміпенем/Циластатин-Віста показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. Даний препарат виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі й до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню даною комбінацією. Лікарський засіб Іміпенем/Циластатин-Віста не показаний для лікування менінгіту. Іміпенем/Циластатин-Віста є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії та чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра грампозитивних і грамнегативних, аеробних та анаеробних патогенних мікроорганізмів.

Лікарський засіб Іміпенем/Циластатин-Віста разом із новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії щодо грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалась лише у b-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності лікарського засобу Іміпенем/Циластатин-Віста охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різну за складом і проблемну у клінічному плані групу збудників, зазвичай стійких до інших антибіотиків.

Лікарський засіб Іміпенем/Циластатин-Віста ефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості b-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює всі клінічно важливі патогенні мікроорганізми. До мікроорганізмів, щодо яких лікарський засіб Іміпенем/Циластатин-Віста зазвичай ефективний in vitro, належать:

Грамнегативні аеробні бактерії:

Види Achromobacter

Види Acinetobacter (раніше Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Види Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (раніше Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (раніше Pseudomonas stutzeri)

Види Campylobacter

Види Capnocytophaga

Види Citrobacter

Citrobacter koseri (раніше Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Види Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (включаючи штами, що продукують b-лактамазу)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Види Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Види Moraxella

Morganella morganii (раніше Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Neisseria meningitidis

Види Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Види Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Види Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (раніше Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Види Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Види Salmonella

Salmonella typhi

Види Serratia

Serratia proteamaculans (раніше Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Види Shigella

Види Yersinia (раніше Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі до лікарського засобу Іміпенем/Циластатин-Віста.

Грампозитивні аеробні бактерії

Види Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Види Nocardia

Види Pediococcus

Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують пеніциліназу)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus групи С

Streptococcus групи G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (включаючи α- та γ-гемолітичні штами)

Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи, нечутливі до лікарського засобу Іміпенем/Циластатин-Віста.

Грамнегативні анаеробні бактерії:

Види Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thelaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Види Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (раніше Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (раніше Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (раніше Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (раніше Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (раніше Bacteroides melaninogenicus)

Veilonella spp.

Грампозитивні анаеробні бактерії:

Види Actinomyces

Види Bifidobacterium

Види Clostridium

Clostridium perfringens

Види Eubacterium

Види Lactoballus

Види Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Види Peptococcus

Види Peptostreptococcus

Види Propionibacterium (включаючи P. acnes)

Інші

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis.

Випробування in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами щодо деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

Іміпенем.

Абсорбція.

У здорових добровольців внутрішньовенна інфузія лікарського засобу протягом 20 хвилин призводила до пікового рівня іміпенему в плазмі крові від 12 мкг/мл до 20 мкг/мл для дози 250 мг/250 мг, від 21 мкг/мл до 58 мкг/мл для дози 500 мг/500 мг і від 41 мкг/мл до 83 мкг/мл для дози 1000 мг/1000 мг. Середній піковий рівень іміпінему в плазмі крові після застосування доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг та 1000 мг/1000 мг становив відповідно 17 мкг/мл, 39 мкг/мл та 66 мкг/мл. При цих дозах рівень іміпінему в плазмі крові знижується до рівня менше 1 мкг/мл або менше за 4–6 годин.

Розподіл.

Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20%. Біотрансформація.

При застосуванні як монотерапія іміпенем метаболізується у нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі знаходилося у діапазоні від 5% до 40%, у середньому в кількох дослідженнях — 15–20%.

Циластатин – специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягти терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі крові.

Виведення.

Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становить 1 годину. Приблизно 70% застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі протягом 10 годин, подальшого виведення зі сечею не спостерігалося. При застосуванні лікарського засобу Іміпенем/Циластатин-Віста за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему у плазмі крові або сечі в пацієнтів із нормальною функцією нирок. Сумісне застосування лікарського засобу Іміпенем/Циластатин-Віста і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівня у плазмі крові та напіввиведення іміпенему з плазми крові.

Циластатин

Абсорбція.

Піковий рівень циластатину в плазмі крові після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії лікарського засобу становив від 21 мкг/мл до 26 мкг/мл для дози 250 мг/250 мг, від 21 мкг/мл до 55 мкг/мл для дози 500 мг/500 мг і від 56 мкг/мл до 88 мкг/мл для дози 1000 мг/1000 мг. Середній піковий рівень циластатину у плазмі крові після доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг та 1000 мг/1000 мг становив 22 мкг/мл, 42 мкг/мл та 72 мкг/мл відповідно.

Розподіл.

Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40%.

Біотрансформація та виведення

Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70–80% дози циластатину протягом 10 годин після застосування лікарського засобу виводиться у незміненому вигляді зі сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10% виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою материнського препарату. Сумісне застосування лікарського засобу і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня у плазмі крові і періоду напіввиведення циластатину, але не впливало на відновлення зі сечею циластатину.

Ниркова недостатність.

Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1 раза, 1,9 раза та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50–80 мл/хв/1,73 м²), помірною (CrCL 30–<50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL <30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL > 80 мл/хв/ 1,73 м²), а AUC для циластатину збільшилася відповідно в 1,6 раза, 2 рази та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, AUC для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 раза та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення зі сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються разом зі зниженням функції нирок після внутрішньовенного введення лікарського засобу Іміпенем/Циластатин-Віста. Коригування дози необхідне для пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів із печінковою недостатністю.

Діти.

Середній кліренс та об'єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45% вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. AUC для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30% вищою, ніж експозиція у дорослих, які застосовували дозу 500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9% вищою порівняно з експозицією у дорослих, які одержували дозу в 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 500 мг/500 мг, що вводилася протягом 20 хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91±7 хвилин та 69±15 хвилин. Багаторазове дозування не впливало на фармакокінетику іміпенему або циластатину, також не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину.