загальні. Шлунково-кишкові виразки, кровотеча або перфорація можуть виникнути в будь-який час під час застосування НПЗП незалежно від того, чи є вони ЦОГ-2-селективними, навіть за відсутності попереджувальних симптомів або схильності в анамнезі. Для того, щоб мінімізувати небажані ефекти, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу.
Плацебо-контрольовані дослідження вказали на підвищений ризик розвитку тромботичних серцево-судинних і цереброваскулярних ускладнень при застосуванні певних селективних інгібіторів ЦОГ-2. Чи цей ризик безпосередньо корелює з селективністю ЦОГ-1/ЦОГ-2 окремих НПЗП, все ще залишається невідомим.
Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Діклосейф із системними НПЗП, такими як селективні інгібітори ЦОГ-2, через відсутність будь-яких доказів синергічного ефекту і у зв’язку з потенційними адитивними побічними ефектами.
Оскільки дотепер відсутні порівняльні дані клінічних досліджень щодо довгострокового лікування із використанням максимальної дози диклофенаку, можливість подібного підвищення ризику не може бути виключена. Доки не з’являться такі дані, перед застосуванням диклофенаку слід проводити ретельну оцінку співвідношення користь-ризик у пацієнтів з клінічно підтвердженими коронарною хворобою серця, цереброваскулярними порушеннями, оклюзійними захворюваннями периферичних артерій або значними факторами ризику (наприклад, АГ, гіперліпідемією, цукровим діабетом, курінням). Через цей ризик слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу.
Необхідна обережність щодо застосування препарату пацієнтам віком від 65 років. Зокрема, рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу ослабленим пацієнтам літнього віку або з низькою масою тіла.
У рідкісних випадках, як і при застосуванні інших НПЗП, можуть спостерігатися алергічні реакції, у тому числі анафілактичні/анафілактоїдні реакції, навіть без попереднього впливу диклофенаку. Завдяки своїм фармакодинамічним властивостям лікарський засіб Діклосейф, як і інші НПЗП, може маскувати ознаки і симптоми інфекції.
Реакції гіперчутливості можуть також прогресувати до синдрому Коуніса, серйозної алергічної реакції, яка може спричинити інфаркт міокарда. Симптоми таких реакцій можуть включати біль у грудній клітці, що виникає в поєднанні з алергічною реакцією на диклофенак.
Вплив на ШКТ. При застосуванні всіх НПЗП, включаючи диклофенак, були зареєстровані випадки шлунково-кишкових кровотеч (випадки блювання кров’ю, мелени), утворення виразки або перфорації, які можуть бути летальними та статися у будь-який час у процесі лікування, за наявності або відсутності попереджувальних симптомів, або попереднього анамнезу серйозних явищ з боку ШКТ. Ці явища зазвичай мають серйозніші наслідки у пацієнтів літнього віку. Якщо у пацієнтів, які отримують диклофенак натрію, спостерігаються явища шлунково-кишкової кровотечі або утворення виразки, застосування препарату необхідно припинити.
Як і при застосуванні інших НПЗП, включаючи диклофенак, для пацієнтів із симптомами, що свідчать про порушення з боку травного тракту, обов’язковим є медичний нагляд і особлива обережність. Ризик виникнення кровотечі, виразки або перфорації у травному тракті зростає з підвищенням дози НПЗП, включаючи диклофенак, та у хворих із виразкою в анамнезі, особливо з таким ускладненням, як кровотеча або перфорація, та у пацієнтів літнього віку.
Пацієнти літнього віку мають підвищену частоту небажаних реакцій на застосування НПЗП, особливо щодо шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, які можуть бути летальними.
Щоб зменшити ризик такого токсичного впливу на травний тракт, лікування слід розпочинати та підтримувати найнижчими ефективними дозами.
Для таких пацієнтів, а також тих, хто потребує супутнього застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти (АСК/аспірин або інших лікарських засобів, які здатні підвищувати ризик небажаної дії на шлунково-кишковий тракт), слід розглянути питання про застосування комбінованої терапії із застосуванням захисних засобів (наприклад, інгібіторів протонної помпи або мізопростолу). Пацієнти зі шлунково-кишковою токсичністю в анамнезі, особливо пацієнти літнього віку, мають повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі в ШКТ). Застереження також потрібні для хворих, які отримують одночасно лікарські засоби, що можуть підвищити ризик виразки або кровотечі, такі як системні кортикостероїди, антикоагулянти (наприклад, варфарин), антитромботичні засоби (наприклад, ацетилсаліцилова кислота) або СІЗЗС.
НПЗП, включаючи диклофенак, можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення неспроможності шлунково-кишкового анастомозу. Рекомендується ретельне медичне спостереження та обережність при застосуванні лікарського засобу Діклосейф після операції на шлунково-кишковому тракті.
Вплив на печінку. Ретельний медичний нагляд потрібен у випадку, якщо лікарський засіб Діклосейф призначати пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки їх стан може погіршитись.
Як і при застосуванні інших НПЗП, включаючи диклофенак, рівень одного або декількох ферментів печінки може підвищуватися.
Це дуже часто виникало під час клінічних досліджень диклофенаку (приблизно у 15% пацієнтів), але дуже рідко супроводжувалося клінічними симптомами. Більшість із цих випадків пов’язані зі збільшенням граничних значень. Часто (у 2,5% випадків) спостерігалося помірне підвищення (від ≥3 до <8 вище верхньої межі норми), тоді як частота значного підвищення (≥8 разів вище верхньої межі норми) залишалася на рівні приблизно 1%. У вищезазначених клінічних дослідженнях у 0,5% пацієнтів підвищення рівнів печінкових ферментів супроводжувалося клінічно вираженим ураженням печінки. Після припинення застосування диклофенаку рівні печінкових ферментів повертались до вихідних значень.
Під час довготривалого лікування диклофенаком як застережний захід призначається регулярний нагляд за функцією печінки. Якщо порушення функції печінки зберігаються або погіршуються та якщо клінічні симптоми можуть бути пов’язані з прогресуючими захворюваннями печінки або спостерігаються інші прояви (наприклад, еозинофілія, висипання), застосування препарату Діклосейф слід припинити.
Окрім підвищення рівнів печінкових ферментів, були отримані поодинокі повідомлення про тяжкі печінкові реакції, включаючи жовтяницю та блискавичний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність, які в окремих випадках були летальними.
Перебіг захворювань, таких як гепатит, може проходити без продромальних явищ. Застереження необхідні у разі, якщо лікарський засіб Діклосейф застосовують пацієнтам із печінковою порфірією через імовірність провокування нападу.
Вплив на нирки. Завдяки важливості простагландинів для підтримки ниркового кровотоку тривале лікування великими дозами НПЗЗ, включаючи диклофенак, часто (1–10%) призводить до набряків та артеріальної гіпертензії.
Оскільки при лікуванні НПЗП, включаючи диклофенак, були зареєстровані випадки затримки рідини та набряків, особливу увагу слід приділити пацієнтам із порушеннями функції серця або нирок, артеріальною гіпертензією в анамнезі, пацієнтам літнього віку, пацієнтам, які отримують супутню терапію діуретиками або препаратами, що суттєво впливають на функцію нирок, а також пацієнтам із суттєвим зниженням позаклітинного об’єму рідини з будь-якої причини, наприклад до або після серйозного хірургічного втручання. У таких випадках як застережний захід рекомендується моніторинг функції нирок. Припинення терапії зазвичай зумовлює повернення до стану, який передував лікуванню.
Вплив на шкіру. У зв’язку із застосуванням НПЗП, включаючи диклофенак натрію, дуже рідко були зареєстровані серйозні реакції з боку шкіри (деякі з них летальні), включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. У пацієнтів найвищий ризик розвитку цих реакцій спостерігається на початку курсу терапії: поява реакції відзначається у більшості випадків протягом першого місяця лікування. Застосування препарату Діклосейф необхідно припинити при першій появі шкірних висипань, уражень слизової оболонки або при появі будь-яких інших ознак підвищеної чутливості.
Як і у разі застосування інших НПЗП, в окремих випадках можуть виникнути алергічні реакції, включаючи анафілактичні/анафілактоїдні реакції, навіть без попереднього впливу диклофенаку.
Системний червоний вовчак (СЧВ) і змішані захворювання сполучної тканини. У пацієнтів із СЧВ і змішаними захворюваннями сполучної тканини можливий підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту.
Серцево-судинні та цереброваскулярні ефекти. Пацієнтам із встановленим серцево-судинним захворюванням (наприклад, зі серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, хворобою периферичних артерій) або неконтрольованою гіпертензією застосування диклофенаку зазвичай не рекомендується.
Призначати диклофенак пацієнтам зі значними факторами ризику кардіоваскулярних явищ (наприклад, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) можна лише після ретельної клінічної оцінки і тільки в дозах до 100 мг на добу, якщо тривалість терапії становить більше 4 тижнів. Оскільки кардіоваскулярні ризики диклофенаку можуть зростати зі збільшенням дози та тривалості лікування, його необхідно застосовувати протягом якомога коротшого періоду та у найнижчій ефективній дозі. Слід періодично переглядати потреби пацієнта у застосуванні диклофенаку для полегшення симптомів та відповідь на терапію.
Для пацієнтів з наявністю в анамнезі артеріальної гіпертензії та/або застійної серцевої недостатності легкого або помірного ступеня тяжкості необхідним є проведення відповідного моніторингу та надання рекомендацій, оскільки у зв’язку із застосуванням НПЗП, включаючи диклофенак, були зареєстровані випадки затримки рідини та набряків.
Дані клінічних досліджень та епідеміологічні дані свідчать, що застосування диклофенаку, особливо у високих дозах (150 мг/добу) і при тривалому лікуванні, може бути пов’язано з незначним збільшенням ризику розвитку артеріальних тромботичних подій (наприклад, інфаркту міокарда або інсульту).
Необхідно періодично оцінювати потребу пацієнта в полегшенні симптомів та відповідь на терапію, особливо якщо тривалість терапії становить більше 4 тижнів.
Пацієнти мають бути поінформовані про необхідність контролювати появу симптомів серйозних артеріальних тромбоемболічних явищ (наприклад болю в грудній клітці, задишки, слабкості, нерозбірливого мовлення), які можуть виникнути без попередження. У разі виникнення такого явища пацієнти повинні негайно звернутися до лікаря.
Вплив на гематологічні показники. При тривалому застосуванні диклофенаку натрію, як і інших НПЗП, рекомендується моніторинг повного аналізу крові.
Диклофенак може оборотно пригнічувати агрегацію тромбоцитів. Слід ретельно спостерігати пацієнтів із порушеннями гемостазу, геморагічним діатезом або гематологічними порушеннями.
БА в анамнезі. У пацієнтів із БА, сезонним алергічним ринітом, набряком слизової оболонки носа (тобто назальними поліпами), із ХОХЛ або хронічними інфекціями дихальних шляхів (особливо таких, що пов’язані з алергічними, подібними до ринітів, симптомами) частіше виникають реакції на НПЗП, такі як загострення БА (так звана непереносимість анальгетиків/анальгетична астма), набряк Квінке чи кропив’янка. У зв’язку з цим щодо таких пацієнтів рекомендовано спеціальні застережні заходи (готовність до надання невідкладної допомоги). Це також стосується пацієнтів з алергічними реакціями на інші речовини, такими як висипання, свербіж або кропив’янка.
Як і інші препарати, що пригнічують активність простагландинсинтетази, диклофенак натрію та інші НПЗП можуть спровокувати розвиток бронхоспазму при застосуванні у хворих на БА, або у пацієнтів із БА в анамнезі.
Застосування у період вагітності та годування грудьми
Вагітність. Інгібування синтезу простагландинів може негативно позначитися на вагітності та/або розвитку ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик викиднів та/або ризик розвитку серцевих вад і гастрошизису після застосування інгібітора синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик серцево-судинних вад збільшився з менш ніж 1% до приблизно 1,5%.
Доведено, що у тварин застосування інгібітора синтезу простагландинів призводить до збільшення пре- і постімплантаційної втрати та смертності ембріона/плода. Крім того, у тварин, які отримували інгібітор синтезу простагландинів у період органогенезу, була зареєстрована підвищена частота різних вад розвитку, у тому числі з боку серцево-судинної системи.
Перший/другий триместр вагітності
У першому та другому триместрах вагітності диклофенак можна призначати лише тоді, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода. Якщо диклофенак застосовує жінка, яка прагне завагітніти, або вагітна у першому чи другому триместрі вагітності, доза препарату Діклосейф^® повинна бути якомога нижчою, а тривалість лікування — якомога коротшою.
Олігогідрамніон/порушення функції нирок у новонароджених
Починаючи з 20-го тижня вагітності застосування диклофенаку може спричинити олігогідрамніон внаслідок дисфункції нирок плода. Це може статися незабаром після початку лікування та зазвичай є оборотним після припинення лікування.
Допологовий моніторинг олігогідроамніону слід розглянути після впливу диклофенаку протягом кількох днів, починаючи з 20-го тижня вагітності. Застосування диклофенаку слід припинити, якщо виявлено олігогідроамніон.
Третій триместр
Під час третього триместру вагітності застосування диклофенаку протипоказане.
Всі інгібітори синтезу простагландинів можуть:
– піддавати плід таким ризикам: серцево-легенева токсичність (із передчасним закриттям артеріальної протоки та легеневою гіпертензією); порушення функції нирок (див. вище);
– піддавати мати і дитину таким ризикам: можливе подовження часу кровотечі — ефект інгібування агрегації тромбоцитів, який може спостерігатися навіть у дуже низьких дозах; інгібування скорочень матки, що призводить до затримки або подовження пологів.
Період годування груддю. Як і інші НПЗП, диклофенак у незначній кількості проникає у грудне молоко. У зв’язку з цим супозиторії диклофенаку не слід застосовувати жінкам у період годування груддю, щоб уникнути небажаного впливу на немовля. Якщо лікування є життєво необхідним, слід перевести дитину на штучне вигодовування.
Фертильність. Як і інші НПЗП, диклофенак може негативно впливати на жіночу фертильність, тому не рекомендується призначати препарат жінкам, які планують вагітність. Для жінок, які мають проблеми із зачаттям або проходять дослідження щодо безпліддя, слід розглянути доцільність відміни диклофенаку.
На підставі даних досліджень у тварин неможливо виключити порушення репродуктивної функції у самців. Значущість цих даних для людей незрозуміла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Пацієнтам, у яких під час терапії диклофенаком натрію виникають порушення зору, запаморочення, вертиго, сонливість, порушення з боку ЦНС, млявість або підвищена втомлюваність, не слід керувати транспортними засобами чи працювати зі складними механізмами.