фармакодинаміка. Діюча речовина глюкозаміну сульфат являє собою сіль аміномоносахариду глюкозаміну, який за фізіологічних умов міститься в організмі людини і використовується разом із сульфатами для біосинтезу гіалуронової кислоти синовіальної рідини та глікозаміногліканів основної субстанції суглобового хряща.
Таким чином, механізм дії глюкозаміну сульфату полягає у стимуляції синтезу глікозаміногліканів і суглобових протеогліканів. Крім того, глюкозамін чинить протизапальну дію та пригнічує процес руйнування суглобового хряща, головним чином завдяки проявам власних метаболічних властивостей, здатності до пригнічення активності інтерлейкіну-1 (IL-1), що, з одного боку, впливає на симптоми остеоартриту, а з іншого боку — затримує структурні пошкодження суглобів, про що свідчать дані довгострокових клінічних досліджень.
За даними початкових досліджень in vitro та in vivo, екзогенне введення глюкозаміну сульфату стимулює біосинтез протеогліканів, який є недостатнім при остеоартриті, сприяє фіксації іонів сірки при синтезі глікозаміногліканів і покращує трофіку суглобового хряща.
Наступні дослідження показали, що глюкозаміну сульфат пригнічує синтез речовин, які руйнують тканини, таких як супероксидні радикали, а також активність лізосомальних ферментів на додачу до ферментів, здатних руйнувати тканину суглобового хряща, таких як колагенази та фосфоліпази А2. Означена дія спричиняє помірний протизапальний ефект, який відмічають у моделях на тваринах in vivo, у тому числі в деяких випадках при експериментальному остеоартриті, навіть без пригнічення ЦОГ, на відміну від НПЗП.
Пізніші дослідження показали, що більшість наведених вище метаболічних і протизапальних ефектів можуть бути пов’язані з пригніченням трансдукції внутрішньоклітинного сигналу стимуляції IL-1, одного з цитокінів, залучених до патогенезу остеоартриту, з наступним пригніченням генної транскрипції, індукованої цитокіном. Глюкозаміну сульфат при концентрації в плазмі та в синовіальній рідині, зафіксованій у пацієнтів з остеоартритом, може фактично інгібувати індуковану IL-1 генну експресію серії прозапальних ферментів у тканинах суглобів, а також продегенеративних ферментів у хрящі, таких як деякі металопротеази, включаючи агреканази. Можливий вплив іонів сірки на згадані фармакодинамічні властивості глюкозаміну остаточно не з’ясований.
Усі перераховані вище властивості чинять сприятливий вплив на дегенеративні процеси в хрящах, які лежать в основі патогенезу остеоартриту, а також на клінічну картину захворювання.
Короткострокові дослідження та дослідження середньої тривалості показали, що ефективність глюкозаміну сульфату відносно симптомів остеоартриту проявляється вже через 2–3 тиж після початку його застосування.
З іншого боку, ефективність лікування глюкозаміну сульфатом, порівняно зі звичайними анальгетиками і НПЗП, оптимальна після курсу безперервного застосування протягом 6 міс або після курсу застосування протягом 3 міс з очевидним ефектом післядії протягом 2 міс після відміни.
Результати клінічних досліджень щоденного безперервного лікування протягом 3 років свідчать про прогресивне підвищення його ефективності, зважаючи на симптоми та уповільнення структурного пошкодження суглобів, що підтверджується за допомогою рентгену.
Глюкозаміну сульфат продемонстрував добру переносимість. Будь-якого істотного впливу глюкозаміну сульфату на серцево-судинну, дихальну, вегетативну нервову систему або ЦНС не виявлено.
Фармакокінетика. Дослідження, проведені у людей та на тваринах, показали, що після прийому ¹⁴С-глюкозаміну перорально радіоактивно мічені елементи швидко і майже повністю всмоктуються на системному рівні. У людини всмоктується близько 90% радіоактивно міченої дози препарату. Абсолютна біодоступність глюкозаміну у щурів після введення глюкозаміну сульфату перорально становила 26% внаслідок ефекту першого проходження через печінку. Абсолютна біодоступність у людини невідома, але, відповідно до алометричних розрахунків, вона аналогічна тій, що відмічається у щурів, тобто 20–30%.
У здорових добровольців після багаторазового прийому всередину глюкозаміну сульфату в дозі 1500 мг/добу максимальна рівноважна концентрація в плазмі крові (C_max,_ss) становила 1602 ± 425 нг/мл (8,9 µM). Така концентрація досягалася через 1,5–4 год (медіана: 3 год) після введення (t_max). У рівноважному стані показник AUC плазматичних концентрацій відносно часу становив 14564 ± 4138 нг · год/мл. Ці параметри були отримані при застосуванні лікарського засобу натще, тому невідомо, чи здатний прийом їжі значною мірою вплинути на всмоктування препарату.
При пероральному застосуванні після абсорбції глюкозамін в основному розподіляється в позасудинному середовищі (у тому числі в синовіальній рідині), об’єм розподілу приблизно в 37 разів більший, ніж загальна кількість води в тілі людини. Зв’язування глюкозаміну з білками не виявлене.
Метаболічний профіль глюкозаміну не досліджувався, оскільки цей лікарський засіб як натуральна речовина, яка міститься в організмі людини, використовується для біосинтезу деяких компонентів суглобового хряща.
Встановлено лише кінцевий елімінаційний T_½ глюкозаміну з плазми крові людини, виходячи з результатів дослідження рівнів глюкозаміну в плазмі крові, які були вимірюваними протягом 48 год після перорального прийому лікарського засобу. Розраховане значення становило близько 15 год.
Після перорального застосування ¹⁴С-глюкозаміну виведення із сечею радіоактивно мічених елементів у людини становило 10 ± 9% введеної дози, у той час як екскреція з калом становила 11,3 ± 0,1%. Рівень екскреції незміненого глюкозаміну з сечею у людини після перорального застосування в середньому був низьким (близько 1% введеної дози). Ці результати вказують, що нирки не відіграють істотної ролі у виведенні глюкозаміну та/або його метаболітів та/або продуктів його розпаду.
При багаторазовому застосуванні в дозі 750–1500 мг 1 р/добу фармакокінетика глюкозаміну була лінійною, у той час як при застосуванні в дозі 3000 мг рівні глюкозаміну в плазмі крові були нижчими, ніж очікувалося відповідно до підвищення дози. Фармакокінетика глюкозаміну в рівноважному стані не залежала від часу, без кумуляції або зниження біодоступності, порівняно з фармакокінетичним профілем, що виявлений після одноразового введення.
Фармакокінетика глюкозаміну у чоловіків і жінок аналогічна, відмінностей фармакокінетики у здорових добровольців і у пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба не встановлено. У останніх середня концентрація в плазмі крові через 3 год після прийому останньої дози 1500 мг, при багаторазовому застосуванні 1 р/добу, становила 7,2 µM та була подібною до виявленої у здорових добровольців, у той час як середня концентрація в синовіальній рідині була тільки на 25% нижчою і, отже, також знаходилася в діапазоні 10 µM. У пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю фармакокінетика глюкозаміну не досліджувалася, оскільки, враховуючи профіль безпеки препарату і незначну участь нирок в елімінації глюкозаміну, зниження дози в цих групах хворих не передбачено.
Рівноважні концентрації глюкозаміну в плазмі крові та в синовіальній рідині після багаторазового застосування 1 р/добу в дозі 1500 мг знаходяться в діапазоні 10 µM і, отже, відповідають тим, для яких було показано фармакологічну активність при дослідженнях в експериментальних моделях in vitro, що підтверджує механізм дії і клінічний ефект лікарського засобу.