під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від декількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів.
Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки. Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування у таких пацієнтів у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків.
У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6–12 тиж) за участю літніх пацієнтів (середній вік 78 років) з психозами, пов’язаними з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази більшою у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становила 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років, дисфагію, занепокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з аспірацією або без такої), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте летальність була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.
У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вищою у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3 проти 0,4% відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо, і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена в ході цих досліджень.
Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну в терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів у пацієнтів з хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинації, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосування найнижчої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку підвищували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.
Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) — це потенційно летальний симптомокомплекс, описаний у зв’язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або зміна АТ, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки включають підвищений рівень КФК, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.
Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету чи про погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, що могло бути фактором ризику.
Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тиж, а також щорічно надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Адажио, повинні бути під наглядом стосовно проявів симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). У пацієнтів з цукровим діабетом та хворих з факторами ризику розвитку цукрового діабету необхідно регулярно перевіряти рівень контролю глюкози. Слід контролювати масу тіла, наприклад: на початку лікування, через 4 тиж, через 8 тиж та через 12 тиж, а також 1 раз на квартал надалі.
Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну у пацієнтів із супутніми захворюваннями слід бути обережним у разі призначення препарату пацієнтам з гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.
Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися транзиторні асимптоматичні підвищення рівня печінкових трансаміназ — АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам з підвищеним рівнем АлАТ та/або АсАТ, симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також хворим, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, Адажио призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.
Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, хворим, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам з пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при одночасному застосуванні вальпроату та оланзапіну.
Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥0,01 та 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.
QT-інтервал. У ході клінічних досліджень оланзапін не спричиняв довготривалої пролонгації абсолютних інтервалів Q–T та Q–Tс. Однак, як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу Q–Tс, слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, із вродженим синдромом пролонгації інтервалу Q–T, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією чи гіпомагніємією.
Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії (≥0,1–<1%) під час лікування оланзапіном. Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.
Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додаткових запобіжних заходів при прийомі оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.
Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з епілептичними нападами в анамнезі та пацієнтам, чутливим до факторів, що знижують поріг нападів. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.
Пізня дискінезія. У ході клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значущо більш низька частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через підвищений ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта симптомів пізньої дискінезії. З часом вираженість цих симптомів може збільшуватися або вони можуть з’являтися навіть після припинення лікування.
Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в ході клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання АТ у пацієнтів віком старше 65 років.
Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до результатів ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.
Лактоза. Таблетки містять лактозу, тому їх не можна призначати хворим, у яких відмічають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Допамінергічний антагонізм. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само як інші антипсихотичні засоби.
Глюкоза. У ході клінічних досліджень (до 52 тиж) оланзапін спричиняв більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами дисрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або з проявами гіперглікемії). У цих хворих спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.
Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.
В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 міс.
Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів з дисліпідемією та у хворих із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. У пацієнтів, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Адажио, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад: на початку лікування, через 12 тиж, а також кожні 5 років надалі.
У ході клінічних досліджень, що тривали більше 12 тиж, у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального ХС, ЛПНЩ і ТГ порівняно з групою плацебо.
Значне підвищення рівня ліпідів (загального ХС, ЛПНЩ, ТГ) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.
Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей у підвищенні ЛПВЩ між пацієнтами, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які приймали плацебо.
Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального ХС, ЛПНЩ або ТГ з нормального чи граничного рівня до високого або змінився рівень ЛПВЩ з нормального чи граничного до низького, було більшим у ході довготривалих досліджень (не менше 48 тиж) порівняно з таким при короткотермінових дослідженнях. У пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального ХС не підвищувався після 4–6 міс.
Суїцид. Схильність до суїциду притаманна як пацієнтам із шизофренією, так і хворим з біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію оланзапіном. З метою зниження можливості передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту.
Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки збільшення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.
Монотерапія оланзапіном дорослих. Під час 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося збільшення маси тіла в середньому на 2,6 кг порівняно зі зменшенням маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тиж; у 22,2% пацієнтів із тих, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7% на початку лікування порівняно з 3% у пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тиж; у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тиж. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ. Припинення терапії через збільшення маси тіла потребували 0,2% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0% пацієнтів з групи плацебо.
У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тиж) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; n=2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш ніж на 7, 15 або 25% початкової маси тіла, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64, 32 та 12% відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла потребували 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тиж.
Дисфагія. Порушення езофагеальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та смертності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів з хворобою Альцгеймера.
Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати температуру спостерігалося у зв’язку з прийомом антипсихотиків. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, таких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супутнє застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації.
Застосування у пацієнтів, у яких відзначають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну у пацієнтів з певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто призводили до припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін у пацієнтів з клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, спричиненими холінергічним антагонізмом, які можуть погіршуватися у разі прийому оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією (n=1184), спостерігалися такі побічні реакції, пов’язані з терапією, із частотою виникнення не менше 2% та зі значущо більш високою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Частота припинення терапії через побічні явища була вищою в групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13% порівняно з 7% відповідно). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень випадків смерті порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.
Лабораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.
Гіперпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторів D₂, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, у свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована із гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.
Додаткові дослідження/лабораторні дані. Беручи до уваги, що в ході деяких досліджень на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована з прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована з прийомом оланзапіну (див. нижче «Токсикологічні дослідження на тваринах»), гематологічні параметри оцінювалися з особливою уважністю в ході премаркетингових досліджень оланзапіну. У премаркетинговій базі даних оланзапіну не було ознак ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов’язаної з лікуванням оланзапіном.
Постмаркетингові звіти. Звіти про побічні реакції після виходу оланзапіну на ринок, які включали нейтропенію, були пов’язані у часі з його прийомом, але не обов’язково мали причинно-наслідковий зв’язок.
Токсикологічні дослідження на тваринах. Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів вища доза за максимальну рекомендовану добову пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зменшення кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулася оборотна нейтропенія та/або оборотна гемолітична анемія у період між 1-м і 10-м місяцями лікування. Дозозалежне зменшення кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, що отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 міс. Неспецифічна лімфопенія, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 міс або 16 мг/кг (у 8 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 6 або 12 міс. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчить про те, що зменшення кількості циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов’язане з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком) факторами.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін під час вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.
У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом ІІІ триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, АГ, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.
При дослідженні здорових жінок, які годували грудьми, оланзапін було виявлено в грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8% материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят грудьми, якщо вони приймають оланзапін.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами не проводилося. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у тому числі транспортних засобів.