Настав 1980 р. Доктор Слободан Рокіч і його команда дослідників з Pliva (фармацевтична компанія в Хорватії) відкрили Азитроміцин. Патент на нього отримано через рік. А далі, користуючись ліцензією Pliva, Pfizer виводить препарат на фармацевтичні ринки і вже під зовсім іншою торговельною назвою. І це відбувається через 10 років. Минуло ще кілька років. І вони затвердили нову лікарську форму азитроміцину для терапії очних інфекцій.
Азитроміцин практично не розчиняється у воді і вільно розчинний у безводному етанолі і метиленхлориді. Азитроміцин належить до макролідних антибіотиків. Це напівсинтетична похідна еритроміцину. Азитроміцин відрізняється від еритроміцину додаванням метилзамісного атома азоту в лактонне кільце. Ця структурна модифікація підвищила кислотостійкість речовини і поліпшила проникнення молекули препарату в тканини, розширила спектр його дії. Макроліди зазвичай відрізняються своєю активною дією, покривають широкий ряд грампозитивних та грамнегативних видів бактерій, включаючи внутрішньоклітинні патогени, такі як Chlamydia і Legionella. Вони виявляють свою антибіотичну активність шляхом зв’язування з рибосомою 50S (її субодиницею) і пригніченням синтезу білка.
Питання фармакології і терапії азитроміцином
Встановлено, що Азитроміцин у порівнянні з еритроміцином менш активний проти грампозитивних бактерій, але ефект його більш значний проти деяких грамнегативних організмів, таких як Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а також активний проти деяких ентеробактерій, таких як Escherichia coli і видів сальмонел і шигел, а також проти Legionella pneumophila, B. burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae. У нього (азитроміцину) підвищена активність проти Mycobacterium avium-intracellulare, а також деяких найпростіших (наприклад види Cryptosporidium і Plasmodium), чудово діє проти Toxoplasma gondii, вбиває кісти. Він більш активний, ніж еритроміцин, проти Chlamydia trachomatis і Ureaplasma urealyticum.
Механізм дії
Це бактеріостатичний засіб, який пригнічує синтез білка шляхом зворотного зв’язування з 50S-рибосомальною субодиницею чутливих мікроорганізмів. Клітини організму значно більше проникні для лікарської форми препарату, яка, ймовірно, проявляє підвищену антимікробну активність при лужному рН середовища.
Резистентність до макролідів
Як правило, стійкість до макролідів обумовлена наступними механізмами:
- рибосомний захист шляхом індукованої або конститутивної продукції ферментів метилази, опосередкованої експресією (ermA), (ermB) і (ermC), які модифікують рибосомну мішень і зменшують зв’язування препарату;
- гідроліз естеразами, що продукуються Enterobacteriaceae;
- хромосомні мутації, які змінюють білок субодиниці рибосоми 50S (відзначаються у B. subtilis, видів Campylobacter, мікобактерій і грампозитивних коків).
Дія крім протимікробних ефектів. У дослідженнях була показана активність Азитроміцину як перспективного лікарського засобу для терапії гастропарезу і порушення моторики шлунково-кишкового тракту.
- Одне з досліджень показало, що азитроміцин може бути ефективним проти бронхіальної астми (пізній її початок).
- Була отримана інформація про ефективність азитроміцину проти малярії за умови його одночасного застосування з артемізиніном або хініном сульфатом. Азитроміцин-артемізинін, навіть якщо прийняти його тільки 1 раз на добу (3 дні), й азитроміцин-хініну сульфат — 3 рази на добу. Ці комбінації препаратів були відносно безпечними й ефективними при неускладненій малярії, і вони заслуговують на додаткове вивчення в особливих групах пацієнтів.
- Ішемічна хвороба серця: макролідні антибактеріальні засоби, у тому числі Азитроміцин.
Кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин були досліджені для профілактики ішемічної хвороби серця, ґрунтуючись на передбачуваному зв’язку між атеросклерозом і інфекцією Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia). Хоча попередні результати деяких експериментальних досліджень були багатообіцяючими, довгострокові дослідження на великій кількості пацієнтів були такими, що розчаровують, і жоден з трьох макролідів не знижував ішемічні наслідки або забезпечував клінічний ефект. В одному дослідженні несподіване підвищення смертності від серцево-судинних захворювань спостерігалося при прийомі кларитроміцину.
- Гіперплазія ясен: азитроміцин позитивно впливає на лікування гіперплазії ясен, яка була викликана прийомом циклоспорину, особливо при ранньому його (азитроміцину) введенні в процес запалення.
- Кістозний фіброз: азитроміцин широко використовується при кістозному фіброзі, з доказами, що демонструють зниження функції легень і частоти загострень. Ця імуномодулювальна терапія, ймовірно, порушує зростання біоплівки Pseudomonas aeruginosa.
Клінічне застосування і дозування
Клінічно Азитроміцин застосовується наступним чином:

1. інфекції дихальних шляхів;

2. інфекції шкіри і м’яких тканин;

3. хламідійні інфекції;

4. негонококовий уретрит легкого або середнього ступеня;

5. середній отит;

6. черевний тиф через множинні антибактеріально-стійкі організми;

7. профілактика стрептококової інфекції групи А;

8. як профілактична терапія бактеріального ендокардиту у пацієнтів, що піддаються стоматологічним процедурам з високим ризиком розвитку ендокардиту;

9. коклюш;

10. мікобактеріальні інфекції.
- Лікування або профілактика мікобактерії avium-внутрішньоклітинної інфекції у хворих на СНІД, що потребує більш високих доз: 600 мг на добу в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами для лікування або 1200 мг 1 раз на тиждень для первинної профілактики.
- Азитроміцин призначають при лікуванні венеричних захворювань, особливо в період вагітності, коли тетрациклін протипоказаний. Лікування неускладненого негонококового уретриту, імовірно викликаного C. trachomatis, полягає в прийнятті однієї дози (1 г) азитроміцину. Ця доза також ефективна при шанкроїді.
- Азитроміцин (1 г/тиж протягом 3 тиж) — альтернативний режим для лікування пахової або венозної лімфогранулеми.
- Неускладнені статеві хламідійні інфекції і негонококовий уретрит, 1 г у вигляді одноразової дози.
- Черевний тиф, 500 мг 1 раз на добу (загальна кількість днів прийому препарату — 7).
Профіль ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion — всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення)
Азитроміцин, що вводиться перорально, швидко всмоктується і широко розподіляється по всьому тілу, крім головного мозку і спинномозкової рідини. Пік концентрації в плазмі крові досягається через 2–3 год після перорального прийому. Навантажувальна доза 500 мг дасть пікову концентрацію лікарського засобу в плазмі крові 0,4 г/мл. Коли ж навантажувальна доза — 250 мг 1 раз на добу протягом 4 днів, то в стаціонарному стані пікова концентрація препарату становить 0,24 г/мл. Азитроміцин також можна вводити внутрішньовенно, створюючи плазмові концентрації 3–4 г/мл після 1-годинної інфузії 500 мг. Абсорбція з капсул знижується з їжею. Унікальні фармакокінетичні властивості препарату полягають у великому перерозподілі в тканинах і високих концентраціях ліків у клітинах (включаючи фагоцити). Це призводить до підвищення концентрації препарату в тканинах, якщо порівнювати з одночасними концентраціями в сироватці крові. Фібробласти тканини виступають у якості природного резервуара для ліків in vivo.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що азитроміцин проникає через плаценту. При дуже низьких концентраціях в плазмі крові це становить 50% кількості білка. Азитроміцин піддається деметилюванню в печінці до неактивного метаболіта, але виділення здійснюється жовчовивідними шляхами — основний шлях. Тільки 12% препарату виводиться з організму без змін із сечею. Період напіврозпаду (T_½) — 40–68 год.
Побічні реакції. Анорексія, диспепсія, метеоризм, запаморочення, головний біль, сонливість, судоми, біль у суглобах і порушення смаку та нюху; рідко — запор, гепатит, печінкова недостатність, непритомність, безсоння, збудження, неспокій, астенія, парестезія, гіперактивність, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність, світлочутливість, знебарвлення губ і язика.
Лікарська взаємодія. Не рекомендується застосовувати Азитроміцин у поєднанні з антацидами, що містять алюміній або магній. Солі можуть знижувати швидкість, але не ступінь його абсорбції;

Азитроміцин слід призначати як мінімум за 1 год до або через 2 год після антациду.

- Концентрації азитроміцину в сироватці крові помітно підвищуються, коли він призначається з нелфінавіром.
- Азитроміцин у капсулах не слід вводити разом з їжею, тому що це призводить до зниження доступності самого препарату.
- Азитроміцин, можливо, підсилює антикоагулянтний ефект кумаринів.
- Азитроміцин, можливо, підвищує концентрацію теофіліну в плазмі крові (Bakheit A.H., 2014).
У систематичних оглядах міститься маса інформації про застосування і безпеку Азитроміцину в різних терапевтичних напрямках.
Наведемо інформацію з кількох досліджень, які, на наш погляд, можуть представляти інтерес.
Було показано, що тривала терапія азитроміцином знижує загострення хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ) і призначається відповідно до останніх рекомендацій для пацієнтів з ХОЗЛ, які схильні до ризику рецидивуючого загострення. Однак побоювання з приводу несприятливих наслідків обмежують його значне поширення. Лікарі, які вирішують, чи слід використовувати тривалу терапію азитроміцином, повинні оцінити індивідуальний ризик серцево-судинних ускладнень у кожного пацієнта й індивідуальний і популяційний вплив стійкості до макролідів у порівнянні з очікуваною користю. У цьому огляді будуть узагальнені дані про ефективність і безпеку азитроміцину для профілактики загострень хронічного ХОЗЛ (Taylor S.P., 2015).
FDA оновила маркування упаковки азитроміцину, включивши в неї ризик тривалої реполяризації серця і подовження інтервалу Q–T, що підвищує ймовірність серцевих дизаритмій, особливо у літніх людей. Оновлення було ініційовано дослідженням, яке виявило підвищений ризик смерті у пацієнтів, що приймають азитроміцин, порівняно з хворими, які приймають амоксицилін. Однак серцево-судинні результати інших досліджень азитроміцину були суперечливими, тому необхідні додаткові дослідження. У той же час фахівці повинні визнати, що азитроміцин відіграє роль у лікуванні бактеріальних інфекцій, і повинні призначати антибіотик при необхідності (Саттон С.С., 2017).
Азитроміцин широко застосовується в якості препарату першої лінії для лікування дітей з мікоплазмовою пневмонією, хоча в педіатричному відділенні у дітей часто виникає блювання в результаті його перорального прийому. Вважається, що препарати, які вводяться ректально, потрапляють у систему кровообігу без попереднього проходження через печінку. Тому в дослідження були включені 5 здорових добровольців. Усі учасники дали письмову інформовану згоду для участі в дослідженні. Випадковим чином призначали або пероральний прийом таблетки Азитроміцину 500 мг, або ректальне введення супозиторію цього ж препарату 125; 250 або 500 мг. Зразки крові для приготування сироватки відбирали до і через 1; 2; 3; 4; 6; 12 і 24 год після першої ректальної дози. Концентрації Азитроміцину в сироватці крові визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з електрохімічним детектуванням.
Таким чином, біодоступність супозиторію при ректальному введенні становила 20,3% в порівнянні з пероральним прийомом. Передбачається, що площа поверхні, де поглинається діюча речовина, також впливає на всмоктування при ректальному введенні. Хоча і необхідне подальше дослідження для поліпшення абсорбції речовини в прямій кишці і забезпечення безпеки дітей, але супозиторії з азитроміцином вже можуть бути ефективним засобом у випадках, коли пероральне введення не допускається (Maeda M. et al., 2016).