фармакодинамічні властивості.
Механізм дії. Пантопразол являє собою заміщений бензимідазол, який інгібує секрецію шлункової кислоти шляхом специфічної реакції з протонними насосами парієтальних клітин.
Пантопразол трансформується в активну форму в кислому середовищі парієтальної клітини та інгібує H⁺/K⁺–АТФазу, тобто. завершальну стадію виробництва соляної кислоти в шлунку. Інгібування залежить від дози та впливає як на базальну, так і на стимульовану секрецію шлункової кислоти. У більшості пацієнтів зникнення симптомів захворювання досягається протягом 2 тижнів. Як і інші інгібітори протонної помпи (ІПП) та блокатори Н₂-рецепторів, лікування пантопразолом зменшує шлункову кислотність, що призводить до збільшення гастрину пропорційно до зниження кислотності. Збільшення гастрину є оборотним. Оскільки пантопразол зв’язується з ферментом дистально, він може інгібувати секрецію кислоти незалежно від стимуляції іншими речовинами (ацетилхолін, гістамін, гастрин). Пантопразол має однаковий ефект як після перорального так після в/в введення.
Фармакокінетичні властивості. Фармакокінетичні характеристики після однократного та багатократного дозування не відрізняються. Пантопразол має майже лінійну кінетику в діапазоні доз 10-80 мг після перорального та в/в введення.
Розподіл
Зв’язування пантопразолу з плазмовим білком становить близько 98%. Обсяг розподілу становить близько 0,15 л/кг.
Біотрансформації
Пантопразол біотрансформується майже виключно печінкою. Основна метаболізація включає деметилювання CYP 2C19 з наступним сульфатуванням, інші шляхи метаболізму — окислення з допомогою CYP 3A4.
Виведення
Термінальний Т_½ становить близько 1 год, кліренс становить близько 0,1 л/год/кг. У деяких випадках спостерігалися суб’єкти з більш повільною елімінацією. Через специфічне зв’язування пантопразолу з протонною помпою, Т_½ не корелює з набагато більшою тривалістю дії (інгібування секреції кислоти).
Більшість метаболітів (близько 80%) виводиться нирками, решта — з калом. Як у плазмі крові, так і в сечі, основним метаболітом є сульфат-кон’югований десметилпантопразол. Т_½ основного метаболіту (близько 1,5 год) є незначно більшим, ніж у пантопразолу.
Спеціальні групи пацієнтів.
Пацієнти з уповільненим метаболізмом. У таких осіб з уповільненим метаболізмом пантопразол, ймовірно, переважно каталізує за допомогою CYP 3A4. Після однократної дози 40 мг пантопразолу середня AUC була приблизно в 6 разів вищою у уповільнених метаболізаторах, ніж у осіб з активним ферментом CYP 2C19 (екстенсивні метаболізатори). Середня C_max в плазмі крові збільшена приблизно на 60%. Ці результати не впливають на дозу пантопразолу.
Пацієнти з порушенням функції нирок (у тому числі хворих на діаліз), зменшення дози пантопразолу не потрібно. Т_½ пантопразолу короткий, аналогічний у здорових добровольців. Пантопразол діалізується лише в дуже обмеженій кількості. Хоча основний метаболіт має помірно тривалий Т_½ (2-3 год), кумуляція не відбувається.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Хоча у пацієнтів з цирозом печінки (Child А, Child В) Т_½ збільшується до значень 7-9 год, а значення AUC збільшуються в 5–7 разів, C_max в плазмі крові незначно збільшується (в 1,5 рази) в порівнянні зі здоровими суб’єктами.
Пацієнти похилого віку. Можливе незначне підвищення AUC та C_max , що не має клінічного значення.
Діти. Після в/в введення пантопразолу 0,8 та 1,6 мг на 1 кг ваги у дітей у віці від 2 до 16 років, не було виявлено жодної істотної асоціації між масою тіла або віком та кліренсом пантопразолу. AUC та об’єм розподілу співпадали з такими у дорослих.
Дані доклінічної безпеки. Неклінічні дані звичайних фармакологічних досліджень з безпеки, токсичністі при повторних дозах та генотоксичності не виявили особливої небезпеки для людини.
Нейроендокринні новоутворення були виявлені у 2-річному дослідженні канцерогенності на щурах. Крім того, плоскоклітинні папіломи виникали у лісових щурів. Механізм, який лежить в основі розвитку карциноїдів шлунка є наслідком сильно підвищених рівнів гастрину у щурів під час довготривалого введення високих доз ЛЗ. У 2-річних дослідженнях на гризунах було встановлено збільшення кількість пухлин печінки у щурів та самок мишей, що інтерпретується як наслідок високого рівня метаболізму пантопразолу в печінці.
У щурів спостерігалося невелике збільшення новоутворень щитоподібної залози у групі з дозою 200 мг/кг маси тіла.
У репродуктивних дослідженнях на тваринах ознаки незначної фетотоксичності спостерігалися при дозах вище 5 мг/кг маси тіла.
Дослідження не показали ознак порушення фертильності або тератогенності.