механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт проліків — раміприлу — є інгібітором ферменту дипептидилкарбоксипептидази І (синоніми: АПФ, кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ (активну судинозвужувальну речовину) та розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II і пригнічення розщеплення брадикініну призводить до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. Реакція на монотерапію інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з АГ (популяція, для якої характерний низький рівень реніну при АГ), ніж у пацієнтів, які є представниками інших рас.
Фармакодинаміка. Антигіпертензивні властивості. Прийом раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як правило, значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. Призначення раміприлу пацієнтам з АГ призводить до зниження АТ як у горизонтальному, так і у вертикальному положенні хворого, що не супроводжується компенсаторним підвищенням ЧСС.
У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає через 1–2 год після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3–6 год. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зазвичай зберігається протягом 24 год.
При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3–4 тиж. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.
Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення АТ (феномен рикошету).
Серцева недостатність. Доведено, що застосований як доповнення до традиційної терапії діуретиками та, у разі необхідності, серцевими глікозидами раміприл є ефективним для пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–IV функціональних класів за NYHA. Препарат виявляє сприятливий вплив на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, загального периферичного судинного опору, підвищення серцевого викиду і покращення серцевого індексу). Він також зменшує нейроендокринну активацію.
Клінічна ефективність та безпека. Профілактика серцево-судинних захворювань/нефропротекція. Було проведено превентивне плацебо-контрольоване дослідження (дослідження HOPE) за участю понад 9200 пацієнтів, які додатково до стандартної терапії отримували раміприл. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання після перенесеного атеротромботичного серцево-судинного захворювання (наявність в анамнезі ІХС, інсульту або захворювання периферичних судин) або пацієнти з цукровим діабетом, які мали принаймні ще один додатковий фактор ризику (документально підтверджена мікроальбумінурія, АГ, підвищений рівень загального ХС, ХС ЛПНЩ або паління).
Це дослідження продемонструвало, що раміприл статистично достовірно знижує частоту виникнення інфаркту міокарда, серцево-судинної смерті та інсульту як окремо, так і в комбінації (первинна комбінована кінцева точка).
Дослідження HOPE: основні результати

	Раміприл, %	Плацебо, %	Відносний ризик (95% довірчий інтервал)	Значення p
Усі пацієнти	n=4645	n=4652	Відносний ризик (95% довірчий інтервал)	Значення p
Первинна комбінована кінцева точка	14	17,8	0,78 (0,7–0,86)	<0,001
Інфаркт міокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7–0,9)	<0,001
Серцево-судинна смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64–0,87)	<0,001
Інсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56–0,84)	<0,001
Вторинні кінцеві точки
Летальний наслідок з будь-якої причини	10,4	12,2	0,84 (0,75–0,95)	0,005
Потреба у реваскуляризації	16,0	18,3	0,85 (0,77–0,94)	0,002
Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії	12,1	12,3	0,98 (0,87–1,1)	Не достовірно
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності	3,2	3,5	0,88 (0,7–1,1)	0,25
Ускладнення, пов’язані з цукровим діабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72–0,98)	0,03

У процесі дослідження MICRO-HOPE, проведення якого було попередньо заплановано в рамках дослідження HOPE, вивчали ефект, що виникав при додаванні раміприлу в дозі 10 мг до існуючої схеми лікування, порівняно з плацебо у 3577 пацієнтів віком від 55 років (верхнього вікового обмеження не було) з нормальним або підвищеним АТ, більшість з яких хворіли на цукровий діабет 2-го типу і мали щонайменше один фактор серцево-судинного ризику.
Результати первинного аналізу продемонстрували, що у 117 (6,5%) учасників дослідження, які отримували раміприл, та у 149 (8,4%), які отримували плацебо, розвинулася виражена нефропатія, що відповідає відносному зниженню ризику на 24%; 95% ДІ 3–40, p = 0,027.
Дослідження REIN, багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у паралельних групах проводилося з метою оцінки впливу лікування раміприлом на інтенсивність зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у 352 пацієнтів з нормальним або підвищеним АТ (віком 18–70 років), у яких спостерігалася легка (середня кількість виведеного білка із сечею >1 та <3 г/добу) або тяжка протеїнурія (≥3 г/добу) внаслідок хронічної недіабетичної нефропатії. Обидві підгрупи були проспективно стратифіковані.
Результати основного аналізу серед пацієнтів з найбільш тяжкою протеїнурією (підгрупа, яка достроково припинила участь у дослідженні, оскільки була доведена користь від лікування у групі раміприлу) продемонстрували, що середня інтенсивність зниження ШКФ за місяць була нижчою при застосуванні раміприлу, ніж при застосуванні плацебо: −0,54 (0,66) порівняно з −0,88 (1,03) мл/хв/міс, p = 0,038. Таким чином, міжгрупова різниця становила 0,34 (0,03–0,65) на місяць та приблизно 4 мл/хв/рік; 23,1% пацієнтів у групі раміприлу досягли комбінованої вторинної кінцевої точки — подвоєння концентрації креатиніну у плазмі крові та/або термінальної стадії захворювання нирок (необхідність проведення гемодіалізу або трансплантації нирки) — порівняно з 45,5% у групі плацебо (p = 0,02).
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях — ONTARGET (дослідження з вивчення впливу телмісартану як монотерапії та в комбінації з раміприлом на загальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження з вивчення діабетичної нефропатії у ветеранів) — вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II.
Дослідження ONTARGET проводилося у пацієнтів із серцево-судинними чи цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або з цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D взяли участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не показали значущих переваг комбінованої терапії щодо ниркових і/або серцево-судинних наслідків та летальних наслідків, у той час як при цьому спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. Враховуючи подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.
Отже, інгібітори АПФ й антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати у пацієнтів з діабетичною нефропатією.
Дослідження ALTITUDE (дослідження з вивчення впливу аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) було сплановано для оцінки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома хворобами. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. У групі прийому аліскірену порівняно з групою прийому плацебо було відмічено вищу частоту летальних випадків внаслідок серцево-судинних захворювань та інсульту, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ, які представляли інтерес (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і дисфункція нирок).
Вторинна профілактика після перенесеного гострого інфаркту міокарда. У дослідженні AIRE брали участь понад 2000 пацієнтів з минущими/постійними симптомами серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування раміприлом розпочинали через 3–10 днів після виникнення гострого інфаркту міокарда. Це дослідження продемонструвало, що після завершення періоду подальшого спостереження, який у середньому становив 15 міс, летальні випадки у групі, що отримувала раміприл, становили 16,9%, а у групі плацебо — 22,6%. Це свідчить про абсолютне зниження летальних випадків на 5,7% та відносне зниження ризику на 27% (95% ДІ 11–40).
Діти. У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження взяли участь 244 пацієнта-дитини з АГ (у 73% з яких була первинна АГ) віком 6–16 років. Учасники отримували низькі, середні або високі дози раміприлу з метою досягнення у них плазмових концентрацій раміприлату, які відповідають діапазону доз для дорослих 1,25, 5 та 20 мг з розрахунку на масу тіла. Через 4 тиж було виявлено, що раміприл був неефективним щодо кінцевої мети — зниження систолічного АТ, однак він знижував діастолічний АТ при застосуванні найвищої дози досліджуваного діапазону. Було показано, що як середні, так і високі дози раміприлу знижують систолічний АТ і діастолічний АТ на статистично значущу величину в дітей з підтвердженою АГ.
Такого ефекту не спостерігалося в ході 4-тижневого рандомізованого подвійного сліпого дослідження з підвищенням дози, у ході якого оцінювався ефект відміни лікарського засобу і в якому взяли участь 218 пацієнтів-дітей віком 6–16 років (у 75% з яких була первинна АГ). У ході цього дослідження після відміни препарату спостерігалося помірне рикошетне підвищення як діастолічного АТ, так і систолічногог АТ, проте воно не було статистично значущим для повернення тиску до вихідного рівня в усіх групах доз досліджуваного діапазону раміприлу (низькі дози (0,625–2,5 мг), середні дози (2,5–10 мг) або високі (5–20 мг)) з розрахунку на масу тіла. У досліджуваній групі дітей раміприл не виявляв лінійного дозозалежного ефекту.
Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі ШКТ. C_max у плазмі крові досягаються протягом 1 год. З огляду на кількість речовини, виявленої в сечі, ступінь всмоктування становить щонайменше 56% і на нього суттєво не впливає наявність їжі у ШКТ. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального застосування раміприлу в дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45%.
C_max у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються через 2–4 год після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату в плазмі крові досягається приблизно на 4-й день лікування.
Розподіл. Зв’язування раміприлу з білками плазми крові становить приблизно 73%, а раміприлату — 56%.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату, дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію із зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові.
Після прийому повторних доз раміприлу 1 раз на добу ефективний Т_½ становить 13–17 год для доз 5–10 мг і більше — для нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.
При пероральному прийомі разової дози препарату ані раміприл, ані його метаболіт не виявляли у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб з нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу з утворенням раміприлату був сповільнений через зниження активності печінкових естераз, а рівень раміприлу у плазмі крові в цих пацієнтів був підвищений. Втім максимальні концентрації раміприлату у цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб з нормальною функцією печінки.
Період годування грудьми. Після застосування одноразової дози раміприлу перорально його рівень у материнському молоці був нижчим за межу виявлення. Однак ефект при багаторазовому застосуванні невідомий.
Діти. Фармакокінетичний профіль раміприлу досліджували у 30 дітей віком 2–16 років з АГ, з масою тіла >10 кг. Після застосування доз від 0,05 до 0,2 мг/кг раміприл швидко та значною мірою метаболізувався до раміприлату. C_max раміприлату в плазмі крові досягалася через 2–3 год. Кліренс раміприлату значною мірою корелював з логарифмом маси тіла (p<0,01), а також з дозою препарату (p<0,001). Кліренс та V_d збільшувалися прямо пропорційно віку дітей у кожній групі дозування. При застосуванні дози 0,05 мг/кг у дітей було досягнуто рівнів експозиції, які були порівнянними з експозицією у дорослих при застосуванні дози 5 мг раміприлу. У результаті застосування дози 0,2 мг/кг у дітей досягалися рівні експозиції, які були вищими, ніж при застосуванні максимальної рекомендованої дози 10 мг/добу у дорослих.
Доклінічні дані з безпеки. При пероральному застосуванні препарату гризунам та собакам з’ясувалося, що раміприл не спричиняє гострих токсичних явищ. Дослідження з тривалим пероральним введенням препарату проводили на щурах, собаках та мавпах. У всіх цих трьох видів тварин спостерігалися зміни електролітного балансу та картини крові. У собак та мавп, які отримували препарат у дозі 250 мг/кг маси тіла на добу, було помічено значне збільшення юкстагломерулярного апарату, яке є проявом фармакодинамічної активності раміприлу. Щури, собаки та мавпи переносили добові дози препарату, які становили 2; 2,5 та 8 мг/кг маси тіла на добу відповідно. При цьому небажані ефекти у них не виникали.
Дослідження репродуктивної токсичності, проведені у щурів, кролів та мавп, не виявили жодних тератогенних властивостей препарату. Негативний вплив на фертильність не спостерігався ані у самців, ані у самиць щурів.
Введення раміприлу самицям щурів під час вагітності та лактації призводило до незворотного ушкодження нирок (розширення ниркової миски) у потомства при застосуванні доз 50 мг/кг маси тіла на добу та вище.
Численні випробування на мутагенність із застосуванням різних тест-систем не виявили мутагенних або генотоксичних властивостей раміприлу.