протипоказане одночасне застосування з такими лікарськими засобами
Цизаприд. Повідомлялося про такі явища з боку серця, як пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует у пацієнтів, які одночасно приймали флуконазол та цизаприд. Під час контрольованого дослідження було виявлено, що одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу та цизаприду у дозі 20 мг 4 рази на добу спричиняло значне підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та подовження інтервалу Q–T. Лікування з одночасним застосуванням флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Терфенадин. У зв’язку з серйозними серцевими аритміями на тлі подовження інтервалу Q–Tc у пацієнтів, як приймали азольні протигрибкові препарати разом із терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих лікарських засобів. У дослідженні з прийомом щоденної дози флуконазолу 200 мг не продемонстровано подовження інтервалу Q–Tc. Інше дослідження з прийомом щоденних доз флуконазолу 400 та 800 мг виявило, що флуконазол при застосуванні у дозі 400 мг/добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові в разі одночасного прийому. Комбіноване застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище із терфенадином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). У разі одночасного застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг/добу із терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол. Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом може знизити кліренс астемізолу. Спричинена цим підвищена концентрація астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пімозид. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T та, в рідкісних випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Хінідин. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Застосування хінідину було пов’язане з подовженням інтервалу Q–T та в рідкісних випадках — пароксизмальною шлуночковою тахікардією за типом пірует. Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Еритроміцин. Одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T та пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует) та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Не рекомендоване одночасне застосування з такими лікарськими засобами
Галофантрин. Флуконазол може підвищувати концентрацію галофантрину у плазмі крові у зв’язку з інгібуючою дією на CYP 3A4. Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може підвищувати ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует) та, як наслідок, призводити до раптової коронарної смерті. Застосування даної лікарської комбінації слід уникати (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування флуконазолу з такими лікарськими засобами вимагає обережності та коригування дози
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол
Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% та до скорочення Т_½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути можливість підвищення дози флуконазолу.
Дослідження взаємодії виявили, що в разі перорального прийому флуконазолу разом з їжею, із циметидином, антацидами або разом із наступним тотальним опромінюванням тіла у зв’язку з трансплантацією кісткового мозку клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу не виявлено.
Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP 3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP 2C19. Окрім цих видів взаємодії, які відмічали або задокументували, наявний ризик підвищення концентрації інших сполук, які метаболізуються CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4, при одночасному застосуванні з флуконазолом. Таким чином, у разі застосування цих комбінацій необхідно дотримуватися обережності та проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Інгібуюча дія на ферменти, якої завдає флуконазол, зберігається протягом 4–5 днів після припинення лікування із застосуванням флуконазолу у зв’язку з тривалим Т_½ флуконазолу.
Альфентаніл. У разі одночасного застосування флуконазолу (400 мг) з альфентанілом (20 мкг/кг маси тіла) в/в здоровим добровольцям показник AUC₁₀ альфентанілу зростав вдвічі, що, можливо, зумовлено інгібуванням CYP 3A4. Можливо, виникне необхідність у корекції дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендовано провести вимірювання 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через тиждень. У разі необхідності слід скоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу з амфотерицином В інфікованим мишам із нормальним та пригніченим імунітетом продемонструвало такі результати: незначна адитивна протигрибкова дія на системну інфекцію, спричинену C. albicans, відсутність взаємодії при інтракраніальній інфекції, спричиненій Cryptococcus neoformans, та антагонізм двох лікарських засобів у разі системної інфекції, спричиненої A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих під час цього дослідження, невідоме.
Антикоагулянти. Під час постмаркетингового періоду, так само як і щодо інших азольних протигрибкових засобів, повідомлялося про епізоди кровотеч (гематоми, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які приймали флуконазол одночасно з варфарином. У разі лікування з одночасним прийомом флуконазолу та варфарину виявлено 2-кратне подовження протромбінового часу, можливо пов’язане з інгібуванням метаболізму варфарину через CYP 2C9. Пацієнтам, які приймають антикоагулянти кумаринового типу або індандіон одночасно з флуконазолом, необхідно проводити ретельне вимірювання протромбінового часу. Можливо, виникне потреба в корекції дози антикоагулянта.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ тріазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу виявлено потенціювання та пролонгацію ефектів тріазоламу.
Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.
Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідною корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зниження дози целекоксибу вдвічі.
Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)
Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу виявлено збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP 3А4.
Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.
Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 у кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг АТ у пацієнтів.
Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідною корекція дози метадону.
НПЗП. При одночасному застосуванні із флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 та 81% відповідно порівняно з показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися корекція дози НПЗП.
Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну в/в призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та С_min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.
Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення 3-місячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які протягом тривалого часу застосовують одночасно флуконазол та преднізон, з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 та 55% відповідно, через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP 3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вона може бути більш вираженою. Може виникнути необхідність у корекції дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазолу пролонгується Т_½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.
Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення взаємодії флуконазолу та теофіліну було виявлено, що застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призводило до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно, через інгібування CYP 3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, відмічали побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP 2С9, CYP 2С19 та CYP 3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 год протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 год протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у 1-й день, потім по 200 мг кожні 24 год протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення С_max та AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20; 107%) та 79% (90% ДІ: 40; 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин. У ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Пероральні контрацептиви. З даних двох фармакокінетичних досліджень багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептиву відомо, що при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не виявлено, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Івакафтор. Одночасне застосування з івакафтором, посилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP 3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.