Фармакодинаміка

Механізм дії

Палбоцикліб є високоселективним оборотним інгібітором циклінзалежної кінази (CDK) 4 та 6. Циклін D1 та CDK4/6 є компонентами багатьох низхідних сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацію.

Фармакодинамічні ефекти

Через пригнічення CDK4/6 палбоцикліб знижує проліферацію клітин, блокуючи перехід клітин від фази G1 до фази S клітинного циклу. Тестування палбоциклібу на лініях клітин раку молочної залози з ідентифікованим молекулярним профілем показали високу активність проти люмінального раку молочної залози, особливо ER-позитивного раку молочної залози. У протестованих клітинних лініях втрата ретинобластоми (Rb) була пов’язана з втратою активності палбоциклібу. Однак у ході подальшого дослідження на свіжих зразках пухлин не було виявлено жодного зв’язку між експресією RB1 та відповіддю пухлини. Також не спостерігалося жодного причинно-наслідкового зв’язку при вивченні відповіді на лікування палбоциклібом in vivo на моделях ксенотрансплантатів пухлин, отриманих у пацієнтів (моделі PDX). Наявні клінічні дані представлено нижче (див. Клінічна ефективність і безпека).

Електрофізіологія серця

Вплив палбоциклібу на інтервал QT, коригований відповідно до частоти серцевих скорочень (QTc), оцінювали з використанням електрокардіограми (ЕКГ), підібраної за часом, шляхом оцінювання змін у порівнянні з початковими значеннями і відповідних фармакокінетичних даних, отриманих у 77 пацієнтів з поширеним раком молочної залози. Палбоцикліб не подовжував QTc у клінічно значущих межах у разі застосування рекомендованої дози 125 мг один раз на день (режим 3/1)

Клінічна ефективність і безпека

Рандомізоване дослідження 3 фази PALOMA-2: Ібранс у комбінації з летрозолом

Ефективність застосування палбоциклібу у поєднанні з летрозолом порівняно із застосуванням летрозолу та плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами, проведеному за участю жінок з ER-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, або за участю жінок з метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували системного лікування поширеного захворювання.

Загалом 666 жінок в період після менопаузи було рандомізовано 2:1 в групу лікування палбоциклібом та летрозолом або плацебо та летрозолом і стратифіковано за локалізацією захворювання (вісцелярне в порівнянні з невісцелярним), періодом без ознак захворювання з моменту закінчення (нео)ад’ювантної терапії до рецидиву захворювання (метастази de novo ≤12 місяців в порівнянні з метастазами de novo >12 місяців), а також за типом попередньої (нео)ад’ювантної протипухлинної терапії (наявність попередньої гормональної терапії в порівнянні з відсутністю попередньої гормональної терапії). Пацієнти з прогресуючим симптоматичним вісцелярним захворюванням з ризиком небезпечних для життя ускладнень в короткостроковій перспективі (у тому числі хворі з масивним неконтрольованим випотом [плеври, перикарда, очеревини], легеневим лімфангітом і ураженням печінки більш ніж на 50%) не могли бути залучені у дослідження.

Пацієнти продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди участі у дослідженні. Перехресна зміна лікування у групах не дозволялася.

Пацієнти були ретельно розподілені за початковими демографічними та прогностичними характеристиками у групу лікування палбоциклібом та летрозолом і групу лікування плацебо та летрозолом. Медіана віку пацієнтів, включених в це дослідження, становила 62 роки (діапазон 28–89), 48,3% пацієнтів отримували хіміотерапію і 56,3% отримували антигормональну терапію у складі (нео)ад’ювантного лікування до діагностування поширеного раку молочної залози, а 37,2% пацієнтів не отримували ніякої попередньої системної терапії у складі (нео)ад’ювантного лікування. У більшості пацієнтів (97,4%) були метастази в початковому стані, 23,6% пацієнтів мали тільки кісткове захворювання і 49,2% пацієнтів мали вісцелярне захворювання.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання (ВБП), визначена за критеріями оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST) v1.1, за оцінкою дослідника. Вторинні кінцеві точки ефективності включали об’єктивну відповідь, клінічну відповідь, безпеку та зміну якості життя.

На дату проведення зрізу даних 26 лютого 2016 р. дослідження досягло своєї основної мети — встановлення поліпшення виживаності без прогресування захворювання. Спостережуване відношення ризиків становило 0,576 (95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,46, 0,72) на користь застосування палбоциклібу та летрозолу, р-значення <0,000001 однобічного стратифікованого лог-рангового критерію. Після додаткового 15-місячного періоду подальшого спостереження (дата проведення зрізу даних — 31 травня 2017 р.) виконано оновлений аналіз первинної і вторинних кінцевих точок. Загалом було зареєстровано 405 явищ ВБП: 245 явищ (55,2%) у групі палбоциклібу й летрозолу та 160 явищ (72,1%) у групі препарату порівняння. Результати вивчення ефективності на основі первинного й оновленого аналізів з урахуванням даних дослідження PALOMA-2, за оцінками дослідника та незалежного експертного комітету, наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Дослідження PALOMA-2 (вибірка «пацієнти, яким призначено лікування»): Результати оцінки ефективності на дати проведення зрізу даних для первинного й оновленого аналізів

Було проведено серії аналізів ВБП всередині підгруп на підставі прогностичних факторів і початкових характеристик для дослідження внутрішньої стабільності ефекту лікування. Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування палбоциклібу та летрозолу спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за факторами стратифікації і початковими характеристиками, про що свідчать результати первинного й оновленого аналізів.

На дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р. це зниження ризику на користь групи застосування палбоциклібу та летрозолу й надалі спостерігалося в таких підгрупах: (1) пацієнти з вісцеральними метастазами (СР 0,62 [95% ДІ: 0,47; 0,81], медіана виживаності без прогресування [мВБП] 19,3 місяця порівняно з 12,3 місяця, або без вісцеральних метастазів (СР 0,50 [95% ДІ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 місяця порівняно із 17,0 місяця) та (2) пацієнти тільки із захворюваннями кісток (СР 0,41 [95% ДІ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 місяця порівняно з 11,2 місяця) або пацієнти із захворюваннями не тільки кісток (СР 0,62 [95% ДІ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 місяця порівняно з 14,5 місяця). Аналогічно зниження ризику прогресування захворювання або смерті в групі палбоциклібу в комбінації з летрозолом спостерігалося у 512 пацієнтів, у яких було отримано позитивний результат імуногістохімічного (ІГХ) аналізу пухлини на експресію білка Rb (СР 0,543 [95% ДІ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 місяця порівняно з 13,7 місяця). Для 51 пацієнта з відсутністю експресії Rb, підтвердженою ІГХ дослідженням, різниця між групами терапії палбоциклібом в комбінації з летрозолом та плацебо в комбінації з летрозолом не була статистично значущою (СР 0,868 [95% ДІ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 порівняно з 18,5 місяця).

Додаткові показники ефективності (об’єктивна відповідь і час до першої відповіді пухлини [ЧПВ]), які оцінювалися в підгрупах пацієнтів з вісцеральним захворюванням або без нього, станом на дату проведення зрізу даних 31 травня 2017 р. наведено в таблиці 2.

Станом на дату проведення оновленого аналізу медіана часу від рандомізації до другої лінії подальшої терапії становила 38,8 місяця в групі палбоциклібу в комбінації з летрозолом і 28,8 місяця в групі плацебо в комбінації з летрозолом, СР 0,73 (95% ДІ: 0,58; 0,91).

Результати остаточного аналізу загальної виживаності (ЗВ) з дослідження PALOMA-2 представлено в таблиці 3. Після середнього часу спостереження 90 місяців остаточні результати ЗВ не були статистично значущими.

Таблиця 3. PALOMA-2 (пацієнти Intent-to-Treat) — остаточні результати загальної виживаності

ДІ — довірчий інтервал.

* Не є статистично значущим.

† Двобічне р-значення за стратифікованим лог-ранговим критерієм за місцем ураження (вісцеральний проти невісцерального) за рандомізацією.

Рандомізоване дослідження 3 фази PALOMA-3: Ібранс у комбінації з фулвестрантом

Ефективність застосування палбоциклібу у поєднанні з фулвестрантом порівняно із застосуванням фулвестранту та плацебо оцінювали в міжнародному рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з паралельними групами, проведеному за участю жінок з HR-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним раком молочної залози, який не піддається резекції або променевій терапії з лікувальною метою, або за участю жінок з метастатичним раком молочної залози незалежно від статусу менопаузи, у яких прогресувало захворювання після раніше проведеної гормональної терапії у складі (нео)ад’ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінку в період пре/пери- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або по завершенню ад’ювантної гормональної терапії, або протягом 1 місяця або після завершення попередньої гормональної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування палбоциклібу та фулвестранту або плацебо та фулвестранту. Пацієнтки були стратифіковані за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення у дослідження (в період пре/пери- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи. Жінки в період пре/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з прогресуючим/метастатичним симптоматичним вісцелярним захворюванням з ризиком небезпечних для життя ускладнень в короткостроковій перспективі (у тому числі хворі з масивним неконтрольованим випотом [плеври, перикарда, очеревини], легеневим лімфангітом і ураженням печінки більш ніж на 50%) не могли бути залучені у дослідження.

Пацієнти продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування у групах не дозволялася.

Пацієнти були ретельно розподілені за початковими демографічними і прогностичними характеристиками у групи палбоциклібу та фулвестранту і групу плацебо та фулвестранту. Медіана віку включених в дослідження пацієнтів становила 57 років (діапазон від 29 до 88). Більшість учасників дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнтів були в періоді пре/перименопаузи. Всі пацієнти попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнтів кожної групи лікування попередньо отримували хіміотерапію з приводу первинного діагнозу. Більш ніж половина пацієнтів (62%) мали функціональний статус за ECOG PS 0, у 60% пацієнтів були метастази у внутрішні органи і 60% пацієнтів отримали більш ніж 1 попередню гормональну терапію з приводу первинного діагнозу.

Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування захворювання, визначеного за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП було визначено на підставі оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали об’єктивну відповідь, частоту клінічної відповіді, загальну виживаність (ЗВ), безпеку і час до погіршення симптомів за кінцевою точкою інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки — тривалої ВБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних ВБП; результати були вищими заздалегідь визначеної межі ефективності Хейбіттла — Пето (α = 0,00135), демонструючи статистично значуще подовження виживаності без прогресування захворювання і клінічно значущий ефект лікування.

Більш детальну інформацію щодо ефективності наведено у таблиці 4.

Після подальшого спостереження (середній час — 45 місяців) був проведений остаточний аналіз ЗВ на основі 310 випадків (60% рандомізованих пацієнтів). Різниця в медіанній ЗВ становила 6,9 місяця між групою палбоциклібу в комбінації з фулвестрантом та групою плацебо в комбінації з фулвестрантом; цей результат не був статистично значущим відповідно до попередньо визначеного (однобічного) рівня значущості 0,0235. У групі плацебо в комбінації з фулвестрантом 15,5% рандомізованих пацієнтів отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази як подальше лікування після прогресування захворювання.

Результати щодо ВБП, оцінюваної дослідником, та остаточні дані щодо ЗВ, отримані в дослідженні PALOMA-3, представлено в таблиці 4.

Таблиця 4. Результати щодо ефективності, дослідження PALOMA-3 (за оцінкою дослідника, пацієнти Intent-to-Treat)

ЧКВ — частота клінічної відповіді; ДI — довірчий інтервал; N — кількість пацієнтів; ОВ — об’єктивна відповідь.

Вторинні кінцеві точки ефективності на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей згідно з RECIST 1.1.

* Не має статистичної значущості.

^†Однобічне p-значення, отримане на основі логарифмічного рангового критерію, зі стратифікацією за наявністю вісцеральних метастазів та чутливості до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування палбоциклібу та фулвестранту спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за показниками стратифікації і початковими характеристиками. Ефект був показовим у жінок у пре/перименопаузі (СР 0,46 [95% ДI: 0,28; 0,75]) і жінок у постменопаузі (СР 0,52 [95% ДI: 0,40; 0,66]), а також у пацієнтів з метастазами у внутрішні органи (СР 0,50 [95% ДI: 0,38; 0,65]) і пацієнтів без метастаз у внутрішні органи (СР 0,48 [95% ДI: 0,33; 0,71]). Користь також спостерігалась незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів при 0 (СР 0,59 [95% ДI: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95% ДI: 0,32; 0,64]), 2 (СР 0,48 [95% ДI: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (СР 0,59 [95% ДI: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективності (ОВ і ЧПВ), які оцінювали в підгрупах пацієнтів з вісцелярним захворюванням або без нього, показано в таблиці 5.

Таблиця 5. Результати дослідження PALOMA-3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (пацієнти Intent-to-Treat)

N — кількість пацієнтів; ДI — довірчий інтервал; OВ — об’єктивна відповідь на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей відповідно до RECIST 1.1; ЧПВ — час до першої відповіді пухлини.

Було зібрано інформацію про симптоми, про які повідомляли пацієнти, і проведено загальну оцінку якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень і лікування раку EORTC QLQ-C30, і модуля для раку молочних залоз EORTC QLQ-BR23. Загалом 335 пацієнтів із групи застосування палбоциклібу та фулвестранту і 166 пацієнтів із групи монотерапії фулвестрантом відповіли на анкету на початку дослідження і принаймні під час 1-го візиту після його початку.

Час до погіршення був заздалегідь встановлений як час між початковим рівнем болю і першим виникненням збільшення ≥ 10 балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. Включення палбоциклібу до схеми лікування фулвестрантом значно затримувало час до погіршення симптомів болю в порівнянні з застосуванням плацебо та фулвестранту (в середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, СР 0,64 [95% ДІ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу надавати результати досліджень препарату Ібранс в усіх субпопуляціях педіатричних пацієнтів при лікуванні раку молочної залози (див. інформацію про застосування дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетику палбоциклібу оцінювали у пацієнтів із солідними пухлинами, в тому числі з поширеним раком молочної залози, та у здорових добровольців.

Абсорбція

Середнє значення C_max палбоциклібу зазвичай досягається через 6–12 годин після перорального застосування. Середня абсолютна біодоступність палбоциклібу після перорального застосування дози 125 мг становить 46%. При застосуванні доз у діапазоні від 25 мг до 225 мг площа під кривою (AUC) та C_max зростали в цілому пропорційно дозі. Рівноважний стан досягався протягом 8 діб після застосування препарату один раз на добу. При повторюваному застосуванні один раз на добу палбоцикліб накопичувався із середнім коефіцієнтом кумуляції 2,4 (діапазон 1,5–4,2).

Вплив їжі

Абсорбція та експозиція палбоциклібу при застосуванні натще були дуже низькими приблизно у 13% пацієнтів. Прийом їжі підвищував експозицію палбоциклібу у цій невеликій підгрупі пацієнтів, але не призводив до клінічно значущих змін експозиції палбоциклібу у решти пацієнтів.

Порівняно із застосуванням палбоциклібу зранку натще, середні значення AUC_inf та C_max палбоциклібу збільшились на 21% та 38% при застосуванні з їжею з високим вмістом жиру, на 12% та 27% при застосуванні з їжею з низьким вмістом жиру та на 13% та 24%, якщо їжу з помірним вмістом жиру приймали за 1 годину до та через 2 години після застосування дози палбоциклібу. Крім того, прийом їжі значно знизив міжсуб’єктну та внутрішньосуб’єктну варіабельність експозиції палбоциклібу. На підставі цих результатів палбоцикліб слід застосовувати під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування палбоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становить ~85% незалежно від концентрації препарату. Середнє значення індексу фракції незміненого палбоциклібу (f_u) у плазмі крові людини in vivo підвищувалась інкрементально при погіршенні функції печінки. Чіткої залежності між середнім значенням індексу фракції незміненого палбоциклібу (f_u) у плазмі крові людини in vivo та погіршенням функції нирок не встановлено. In vitro поглинання палбоциклібу в гепатоцитах людини відбувається головним чином за допомогою пасивної дифузії. Палбоцикліб не є субстратом OATP1B1 і OATP1B3.

Біотрансформація

Дослідження in vivo та in vitro продемонстрували, що у людини палбоцикліб метаболізується у печінці. Після перорального одноразового застосування [¹⁴C] палбоциклібу у дозі 125 мг у людини основними метаболічними шляхами палбоциклібу були окислення та сульфування, а допоміжними шляхами — ацилювання та глюкуронування. Палбоцикліб у плазмі був основною циркулюючою речовиною, що вивільнилась з лікарського засобу.

Більша частина препарату була виведена у вигляді метаболітів. У калі основним метаболітом лікарського засобу був кон’югат сульфамінової кислоти та палбоциклібу, на нього припадало 25,8% застосованої дози. Дослідження in vitro із застосуванням гепатоцитів людини, печінкових цитозольних та S9 фракцій і рекомбінантних ферментів сульфотрансферази (SULT) продемонстрували, що в основному CYP3A та SULT2A1 беруть участь у метаболізмі палбоциклібу.

Виведення

Середнє геометричне уявного загального кліренсу (CL/F) палбоциклібу становило 63 л/год, середнє геометричне періоду напіввиведення з плазми крові становило 28,8 години у пацієнтів із поширеним раком молочної залози. У 6 здорових добровольців чоловічої статі, які отримали одноразову пероральну дозу [¹⁴C] палбоциклібу, у середньому 92% застосованої радіоактивної дози було виведено протягом 15 діб переважно з калом (74% дози), 17% дози — з сечею. Виведення незміненого палбоциклібу з калом і сечею становило 2% і 7% від введеної дози відповідно.

In vitro палбоцикліб не є інгібітором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2D6, не є індуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 та 3A4 у клінічно значущих концентраціях.

Оцінювання, що проводилося in vitro, продемонструвало, що палбоцикліб має низький потенціал інгібування активності транспортера органічних аніонів (OAT)1, OAT3, транспортера органічних катіонів (OCT)2, транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP)1B1, OATP1B3 та транспортних білків жовчних солей (BSEP) у клінічно значущих концентраціях.

Особливі популяції

Вік, стать та маса тіла

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики у 183 пацієнтів із раком (50 чоловіків та 133 жінки віком від 22 до 89 років та з масою тіла в діапазоні від 38 до 123 кг) стать не впливала на експозицію палбоциклібу, вік і маса тіла не мали клінічно важливого впливу на експозицію палбоциклібу.

Діти

Фармакокінетика палбоциклібу у пацієнтів віком < 18 років не оцінювалась.

Порушення функції печінки

Дані, отримані у дослідженні фармакокінетики за участю суб’єктів з різними рівнями функції печінки, свідчать про зниження експозиції незміненого палбоциклібу (незмінений AUC_inf) на 17% у суб’єктів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом — П’ю) та підвищення на 34% і 77% у суб’єктів з помірним (клас В за Чайлдом — П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом — П’ю) порушенням функції печінки відповідно, у порівнянні з суб’єктами з нормальною функцією печінки. Максимальне значення експозиції незміненого палбоциклібу (незмінений C_max) підвищувалось на 7%, 38% та 72% при легкому, помірному та тяжкому порушенні функції печінки відповідно, у порівнянні з суб’єктами з нормальною функцією печінки. Додатково, за результатами популяційного аналізу фармакокінетики за участю 183 пацієнтів з поширеним раком, з яких у 40 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції печінки за класифікацією Національного інституту раку (NCI) (загальний білірубін ≤ верхньої межі норми та аспартатамінотрансфераза (АСТ) > верхньої межі норми або загальний білірубін >1,0 до 1,5 верхньої межі норми та будь-який АСТ), легкий ступінь порушення функції печінки не впливав на фармакокінетику палбоциклібу.

Порушення функції нирок

Дані, отримані у дослідженні фармакокінетики за участю суб’єктів з різними рівнями функції нирок, свідчать про підвищення загальної експозиції палбоциклібу (AUC_inf) на 39%, 42% та 31% при легкому (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 90 мл/хв), помірному (30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну <60 мл/хв) та тяжкому (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порушенні функції нирок відповідно, у порівнянні з суб’єктами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Максимальне значення експозиції палбоциклібу (C_max) підвищувалось на 17%, 12% та 15% при легкому, помірному та тяжкому порушенні функції нирок відповідно, у порівнянні з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Додатково, за результатами популяційного аналізу фармакокінетики за участю 183 пацієнтів з поширеним раком, з яких у 73 пацієнтів був легкий ступінь порушення функції нирок та у 29 пацієнтів був помірний ступінь порушення функції нирок, легкий та помірний ступінь порушення функції нирок не впливав на фармакокінетику палбоциклібу. Фармакокінетика палбоциклібу не досліджувалася у пацієнтів, які потребують гемодіалізу.

Етнічна приналежність

У дослідженні фармакокінетики за участю здорових добровольців значення AUC_inf і C_max палбоциклібу після застосування однієї дози перорально були на 30% і 35% вищими у добровольців з Японії в порівнянні з такими у добровольців неазійського походження. Проте дані спостереження не відтворювались закономірно у наступних дослідженнях за участю пацієнтів з Японії та Азії з раком молочної залози при застосуванні кількох доз. Ґрунтуючись на аналізі кумулятивної фармакокінетики, даних з безпеки та ефективності серед монголоїдної та немонголоїдних популяцій, коригування дози для пацієнтів монголоїдної раси не вважається потрібним.