міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, хворобливості або слабкості, та супроводжується підвищенням активності КФК в >10 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без ГНН, зумовленої міоглобінурією; дуже рідко відзначалися летальні випадки. Ризик міопатії підвищується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину і симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може бути пов’язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин і/або транспорту симвастатину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. Ризик появи міопатії є вищим у пацієнтів, що приймають 80 мг симвастатину в порівнянні з таким у осіб, які отримують терапію, засновану на інших статинах з подібною ефективністю щодо зниження ХС ЛПНЩ. Тому дозу симвастатину 80 мг потрібно застосовувати тільки у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування препаратом у більш низьких дозах, і коли очікується, що користь переважатиме над потенційними ризиками. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати симвастатин у нижчій дозі або альтернативний, заснований на прийомі статинів, режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче Заходи для зниження ризику появи міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Слід з обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам азіатського походження і призначати мінімальну дозу.
Знижена функція білків-переносників. При зниженій функції печінкових білків-переносників з сімейства OATP може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії і рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями генотипу SLC01B1 (с.521T> C).
У пацієнтів, які є носіями алелі гена SLC01B1 (с.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається підвищена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик розвитку міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить в цілому приблизно 1%. Результати дослідження SEARCH показують, що у гомозиготних носіїв алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин в дозі 80 мг, відмічають 15% ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5%. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш поширеним генотипом (ТТ) становить 0,3%. За можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С в рамках оцінки співвідношення користь/ризик і уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.
Вимірювання КФК. Рівень КФК не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення КФК, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівня КФК на початку (>5-кратне порівняно з ВМН) рівні слід повторно виміряти через 5–7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також осіб, яким було підвищено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-м’язового болю незрозумілого характеру, болючості у м’язах або м’язової слабкості.
Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів із факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень КФК необхідно виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:

похилий вік (≥65 років);
жіноча стать;
порушення функції нирок;
неконтрольований гіпотиреоз;
наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;
наявність в анамнезі м’язової токсичності, викликаної статинами або фібратом;
зловживання спиртним.

У таких ситуаціях ризик від лікування слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу необхідно починати з обережністю.
При значному вихідному підвищенні рівня КФК (у >5 разів вище ВМН) лікування не слід починати.
Під час лікування. У разі виникнення болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід визначити рівні КФК. Якщо виявлено, що ці рівні за відсутності серйозних фізичних навантажень значно підвищені (в >5 разів вище ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні КФК в <5 разів вище ВМН, то можна розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.
Дуже рідко спостерігалися випадки ІОНМ, аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня КФК в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, слід розглянути питання повторного прийому того ж або альтернативного статину в нижчій дозі і під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким підвищували дозу до 80 мг. Рекомендується проводити періодичне визначення рівня КФК, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.
Терапію симвастатином необхідно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при одночасному застосуванні фузидинової кислоти зі статинами. У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик підвищується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP 3A4: ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, і лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP 3A4 (збільшують AUC приблизно в ≥5 раз) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (і розглянути варіант застосування альтернативного статину). Окрім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Слід уникати одночасного прийому грейпфрутового соку і симвастатину.
Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу доза симвастатину не має перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію.
Симвастатин не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидинову кислоту, або протягом 7 днів після припинення прийому фузидинової кислоти. Якщо застосування фузидинової кислоти є необхідним, лікування статинами слід припинити на весь період її прийому. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинову кислоти і статинів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи у нього симптомів слабкості, болю або болючості у м’язах. Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібне тривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність поєднаного прийому симвастатину і фузидинової кислоти слід розглядати тільки в кожному окремому випадку та під ретельним медичним спостереженням.
Комбінованого застосування симвастатину в дозах >20 мг/добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.
У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину підвищується ризик розвитку міопатії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). У пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP 3A4 поєднано з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть відмічати підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP 3A4 (препаратом, що збільшує AUC приблизно в 2–5 разів) може виникнути потреба в регулюванні дози симвастатину. У разі поєднаного застосування певних помірних інгібіторів CYP 3A4, наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза 40 мг симвастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад елбасвір і гразопревір) може привести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і ризику розвитку міопатії; залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP, необхідно взяти до уваги корекцію дози симвастатину. Одночасне застосування елбасвіру і гразопревіру з симвастатином не вивчалося, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з поєднаним прийомом інгібіторів ГМК-КоА-редуктази і ліпідомодифікуючої дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожен із цих препаратів може викликати міопатію.
У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), у якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем ХС ЛПНЩ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/добу з езетимібом в дозі 10 мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючої дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатином з ліпідомодифікуючою дозою (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь і ризики. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю в м’язах, болючості або слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії та при підвищенні дози будь-якого із цих лікарських препаратів.
У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед пацієнтів китайської національності, які отримували симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, в порівнянні з 0,24% пацієнтів-китайців, які застосовували симвастатин у дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у дозі 10/40 мг разом з комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена тільки китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців є вищою, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам азіатського походження одночасний прийом симвастатину і ліпідомодифікуючої дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується.
Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те що аципімокс не досліджували, ризик розвитку м’язових токсичних ефектів на тлі прийому цього препарату не виключений.
Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив вищу, ніж очікувалося, частоту розвитку міопатії у пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами ≥40 мг) в поєднанні з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючої дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин в поєднанні з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратів, що містять ніацин.
Вплив на печінку. В ході клінічних досліджень у декількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (в >3 рази вище ВМН). У разі перерви в прийомі симвастатину або припинення застосування препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай поступово поверталася до вихідного рівня.
Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань всім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Особам, яким планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг/добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім — через 3 міс після досягнення дози 80 мг/добу, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень трансаміназ в сироватці крові. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше проводити в подальшому. У разі якщо рівень трансаміназ підвищується, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази вище ВМН, препарат необхідно відмінити. Слід зауважити, що АлАТ може виходити з м’язової тканини, тому підвищення АлАТ з КФК може свідчити про міопатії (див. вище Міопатія/рабдоміоліз).
У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про фатальну та нефатальну печінкову недостатність у пацієнтів, що приймали статини, у тому числі симвастатин. У разі появи серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування симвастатином потрібно негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову починати прийом симвастатину.
Препарат необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, які зловживають спиртним.
При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (<3 ВМН) підвищення активності трансаміназ в сироватці крові. Ці зміни з’являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали відміни терапії.
Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується починати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів з ризиком (рівень глюкози в крові натще 5,6–6,9 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень ТГ, АГ) вимагає моніторингу як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних вказівок.
Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо при тривалій терапії (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану здоров’я (втома, зменшення маси тіла і лихоманка). Якщо є підозри, що у пацієнта розвинулася інтерстиціальна хвороба легень, терапію статинами слід припинити.
Офтальмологічне обстеження. У разі відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних досліджень не вказують на наявність шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування у осіб літнього віку. Ефективність симвастатину для лікування хворих віком >65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінена щодо зниження рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ, і виявлялася такою ж, як і для популяції в цілому. Підвищення частоти побічних ефектів, що виявляються клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.
Гіпертригліцеридемія. Симвастатин знижує рівні ТГ тільки помірно. Його не слід призначати, якщо гіпертригліцеридемія є основним порушенням. Це також стосується гіперліпідемії I, IV, V типу.
Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні приймати цей препарат.
Застосування в період вагітності та годування грудьми
Вагітність. Симвастатин Сандоз^® протипоказаний вагітним (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних. Були отримані повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймали симвастатин або інший подібний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається в загальній популяції, лікування матері препаратом Симвастатин Сандоз^® може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу ХС. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти, або коли існує ймовірність, що вони вагітні. Застосування симвастатину слід призупинити на весь період вагітності або доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість ліків виділяється в материнське молоко, а також через високий ризик серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають Симвастатин Сандоз^®, слід утриматися від годування грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Фертильність. Немає даних про вплив симвастатину на фертильність людини. Симвастатин не впливав на фертильність самок і самців щурів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Симвастатин Сандоз^® не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Однак при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.