Загальні.

Карбамазепін слід застосовувати тільки за умови забезпечення медичного нагляду і лише після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, а також при забезпеченні уважного і регулярного моніторингу пацієнтів, в анамнезі яких є відомості про захворювання серця, печінки, нирок, порушення метаболізму натрію, побічні гематологічні реакції на інші лікарські засоби або про відміну лікування, яке проводилося раніше карбамазепіном.

Рекомендується проведення загального аналізу сечі та визначення рівня азоту сечовини в крові на початку і з певною періодичністю під час терапії.

Карбамазепін проявляє легку антихолінергічну активність, тому пацієнтів із підвищеним внутрішньоочним тиском слід попередити та проконсультувати щодо можливих факторів ризику.

Слід пам’ятати про можливу активацію прихованих психозів, а щодо пацієнтів літнього віку — про можливу активацію сплутаності свідомості та тривожне збудження.

Карбамазепін зазвичай неефективний при абсансах (малих епілептичних нападах) та міоклонічних нападах. Окремі випадки свідчать про те, що посилення нападів можливе у пацієнтів з атиповими абсансами.

Гематологічні ефекти. Із застосуванням карбамазепіну пов’язують розвиток агранулоцитозу та апластичної анемії. Однак у зв’язку з тим, що такі стани виникають дуже рідко, важко оцінити значущість ризику. Відомо, що сумарний ризик розвитку агранулоцитозу у загальній популяції, яка не отримувала лікування карбамазепіном, досягав 4,7 випадки на 1 млн населення на рік, а апластичної анемії — 2 випадки на 1 млн населення на рік.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ранні ознаки токсичності, властиві можливим гематологічним порушенням, а також про симптоми з боку шкірних покривів і печінки та попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі появи таких небажаних реакцій, як пропасниця, біль у горлі, пахова інфекція, висипання, виразки у порожнині рота, безпричинне виникнення синців, геморагій у вигляді петехій або пурпури.

Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів значно знижується під час терапії, стан пацієнта підлягає ретельному моніторингу, потрібно здійснювати постійний загальний аналіз крові пацієнта. Лікування карбамазепіном необхідно припинити, якщо у пацієнта розвивається лейкопенія, яка є серйозною, прогресуючою або супроводжується клінічними проявами, наприклад гарячкою або болем у горлі. Якщо виявлено ознаки значного пригнічення кісткового мозку, карбамазепін потрібно відмінити.

Під час застосування карбамазепіну з різною частотою відзначається скороминуще або стійке зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів. Однак у більшості випадків ці побічні явища минущі і зазвичай не є провісниками початку апластичної анемії або агранулоцитозу. Однак перед початком лікування, а також періодично у процесі лікування слід проводити клінічний аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів і, можливо, ретикулоцитів, а також визначати рівень заліза у сироватці крові.

Серйозні дерматологічні реакції.

Серйозні дерматологічні реакції, включаючи синдром Стівенcа-Джонсона (ССД) або синдром Лайєлла, або токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), при застосуванні карбамазепіну виникають дуже рідко. Пацієнти із серйозними дерматологічними реакціями можуть потребувати госпіталізації, оскільки ці стани можуть загрожувати життю і мати летальний наслідок. Більшість випадків розвитку синдрому Стівенcа-Джонсона або синдрому Лайєлла відзначаються протягом перших кількох місяців лікування карбамазепіном. Повідомлялося, що за оцінками, ці дерматологічні реакції виникають у 1–6 із 10000 нових пацієнтів у країнах із населенням переважно європеоїдної раси. Однак у деяких азіатських країнах ризик може підвищуватися приблизно у 10 разів. При розвитку ознак і симптомів, які свідчать про серйозні дерматологічні реакції (наприклад, синдром Стівенcа-Джонсона або синдром Лайєлла), прийом карбамазепіну слід негайно припинити і призначити альтернативну терапію.

Фармакогеноміка.

З’являється все більше свідчень про вплив різних алелів HLA на схильність пацієнта до виникнення побічних реакцій, пов’язаних з імунною системою.

Зв’язок з (HLA)-B*1502.

Ретроспективні дослідження у пацієнтів-китайців етнічної групи Хан продемонстрували виражену кореляцію між шкірними реакціями синдрому Стівенcа-Джонсона або синдромом Лайєлла, пов’язаними з карбамазепіном, та наявністю у цих пацієнтів людського лейкоцитарного антигену (HLA) алеля (HLA)-B*1502. Поширеність цього алелю HLA-B*1502 варіюється від 2 до 12% у пацієнтів-китайців етнічної групи Хан та становить приблизно 8% у Тайланді. Більша частота повідомлень про розвиток ССД (швидше рідко, ніж дуже рідко) характерна для деяких країн Азії (наприклад, Тайвань, Малайзія та Філіппіни), де серед населення превалює алель (HLA)-B*1502.

Кількість носіїв цього алеля серед населення Азії становить понад 15% на Філіппінах та деяких популяціях Малайзії. Поширеність до 2% та 6% відповідно була зареєстрована у Кореї та Індії.

Поширення алеля (HLA)-В*1502 є незначним серед європейських, африканських народів, серед корінного населення Америки та латиноамериканського населення (< 1%).

Поширеність алеля, зазначена у цьому документі, являє собою відсоток хромосом у визначених популяціях, які мають відповідний алель. Таким чином, відсоток пацієнтів, які мають копію алелю принаймні з однією з двох його хромосом (тобто «частота носійства»), майже вдвічі перевищує поширеність алеля. Тому відсоток пацієнтів, які можуть піддаватись ризику, майже вдвічі перевищує поширеність алеля.

У пацієнтів, які генетично належать до групи ризику, перед початком лікування карбамазепіном слід провести тестування на наявність алеля (HLA)-B*1502.

Якщо аналіз пацієнта на наявність алеля (HLA)-B*1502 дає позитивний результат, то лікування карбамазепіном розпочинати не слід, якщо тільки переваги такого лікування не перевищують ризики. При оцінці ризику слід пам’ятати, що алель HLA-B*1502 також є фактором ризику для інших протиепілептичних препаратів.

Пацієнти, які пройшли обстеження та отримали негативний результат щодо (HLA)-B*1502, мають низький рівень розвитку синдрому Стівенcа-Джонсона, хоча дуже рідко такі реакції можуть ще зустрічатися.

Встановлено, що виявлення пацієнтів із наявністю алеля HLA-B*1502 та відмова від застосування карбамазепіну у таких пацієнтів етнічної групи Хан знижує частоту випадків, обумовлених карбамазепіном.

На даний час через відсутність даних точно невідомо, чи всі особи південно-східного азійського походження мають такий ризик.

Алель (HLA)-B*1502 може бути фактором ризику розвитку синдрому Стівенcа-Джонсона або синдрому Лайєлла у пацієнтів-китайців, які отримують інші протиепілептичні засоби, що можуть бути пов’язані із виникненням таких синдромів. Таким чином, слід уникати застосування інших препаратів, що можуть бути пов’язані з виникненням синдрому Стівенcа-Джонсона або синдромом Лайєлла, у пацієнтів, які мають алель (HLA)-B*1502, якщо можна застосовувати іншу, альтернативну терапію. Зазвичай не рекомендується проводити генетичний скринінг пацієнтів серед національностей із низьким коефіцієнтом алеля (HLA)-B*1502, а також у осіб, які вже отримують Карбамазепін-ФС, оскільки ризик виникнення синдрому Стівенcа-Джонсона або синдрому Лайєлла значно обмежений першими кількома місяцями, незалежно від присутності у генах пацієнта алеля (HLA)-B*1502.

Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти відповідний клінічний нагляд, оскільки у багатьох носіїв (HLA)-B*1502 не виникає ССД/ТЕН, у той час як у інших пацієнтів без генетичних факторів ризику ССД/ТЕН може розвиватися з інших причин. Ситуація подібна для носіїв алеля (HLA)-A*3101, які отримують лікування карбамазепіном. У цих пацієнтів не обов’язково виникють ССД/ТЕН, DRESS, AGEP або макулопапульозні висипання. Тим не менш, у пацієнтів без алелю HLA-A*3101 серйозні побічні реакції з боку шкіри можуть виникати з інших причин. До теперішнього часу не проводилось досліджень щодо того, наскільки інші чинники (такі як дози, дотримання режиму, супутні препарати та супутні захворювання) сприяють розвитку вказаних серйозних дерматологічних реакцій.

У пацієнтів європеоїдної раси зв’язок між алелем (HLA)-B*1502 та виникненням синдрому Стівенcа-Джонсона відсутній.

Зв’язок з (HLA)-А*3101.

Лейкоцитарний антиген людини (HLA)-А*3101 може бути фактором ризику розвитку побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдрому Стівенcа-Джонсона, синдром Лайєлла, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, макулопапульозні висипання. Тому при виявленні наявності алеля (HLA)-А*3101 слід утриматись від застосування препарату.

Відомо, що дані ретроспективного аналізу у пацієнтів японської національності і жителів Північної Європи продемонстрували зв’язок між тяжкими ураженнями шкіри (синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами, гострий генералізований екзантематозний пустульоз і макулопапульозні висипання) у носіїв алеля (HLA)-А*3101 гена людського лейкоцитарного антигена (HLA) та застосуванням карбамазепіну.

Поширеність цього алеля може відрізнятися у різних етнічних груп: приблизно 2–5% у населення Європи, приблизно 10% — у японців. Поширеність алеля становить менше 5% у населення Австралії, Азії, Африки та Північної Америки. Для населення Західної Європи поширеність алеля (HLA)-A*3101 оцінюється приблизно до 6,7% залежно від географічного регіону. Винятки становлять від 5% до 12%. Поширеність більше 15% встановлена у деяких етнічних груп Південної Америки (Аргентина та Бразилія), корінних жителів Північної Америки (племена Навахо й Сіокс, у Мексиці — Санора Сері), Південної Індії (Таміл Наду).

Поширеність алеля, зазначена у цьому документі, являє собою відсоток хромосом у визначених популяціях, які мають відповідний алель. Таким чином, відсоток пацієнтів, які мають копію алеля принаймні з однією з двох його хромосом (тобто «частота носійства»), майже вдвічі перевищує поширеність алеля. Тому відсоток пацієнтів, які можуть піддаватись ризику, майже вдвічі перевищує поширеність алеля.

Перед початком лікування карбамазепіном у можливих носіїв алеля (HLA)-A*3101 (наприклад, пацієнтам японської національності, європеоїдам, корінним жителям Америки, латиноамериканцям, народам півдня Індії та арабам) рекомендується проводити скринінг по даному алелю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосовувати препарат носіям даного алелю слід тільки в тому випадку, якщо користь від терапії перевищує можливий ризик. Скринінг по алелю (HLA)-A*3101 загалом не вимагається у пацієнтів, які вже отримували карбамазепін протягом тривалого періоду, оскільки ССД/ТЕН, AGEP, DRESS та макулопапульозні висипання зазвичай спостерігаються лише протягом перших кількох місяців терапії.

Обмеження генетичного скринінгу.

Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти відповідний клінічний нагляд та управління лікування пацієнтів.

Роль інших можливих факторів, таких як дозування протиепілептичного засобу, дотримання режиму терапії, супутня терапія, вплив інших захворювань у виникненні цих тяжких побічних реакцій з боку шкіри та моніторинг шкірних порушень не вивчалися.

Інші дерматологічні реакції. Можливий розвиток скороминучих та таких, що не загрожують здоров’ю, легких дерматологічних реакцій, наприклад ізольована макулярна або макулопапульозна екзантема. Зазвичай ці реакції минають протягом кількох днів або тижнів, навіть при продовженні лікування або після зниження дози препарату. Оскільки ранні ознаки більш серйозних дерматологічних реакцій може бути складно відрізнити від легких скороминучих реакцій, пацієнт у цей час повинен перебувати під ретельним наглядом лікаря, щоб негайно припинити застосування препарату, якщо з його продовженням реакція погіршиться.

Наявність у пацієнта алеля (HLA)-А*3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій з боку шкіри на карбамазепін, таких як синдром гіперчутливості до протисудомних препаратів або незначні висипання (макулопапульозні висипання). Однак не було встановлено, що наявність у пацієнта алеля (HLA)-B*1502 може бути фактором ризику виникнення у нього вищезазначених шкірних реакцій.

Гіперчутливість. Карбамазепін може спровокувати розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), множинні реакції гіперчутливості повільного типу з гарячкою, висипанням, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією, зміненими показниками функції печінки та синдромом зникнення жовчних протоків (включаючи руйнування та зникнення внутрішньожовчних протоків), які можуть проявляться у різних комбінаціях.

Також можливий вплив на інші органи (легені, нирки, підшлункову залозу, міокард, товсту кишку). Наявність у пацієнта алеля (HLA)-А* 3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій на карбамазепін з боку шкіри, таких як синдром гіперчутливості до протисудомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання).

Пацієнтів з реакціями гіперчутливості на карбамазепін потрібно проінформувати про те, що приблизно 25–30% таких пацієнтів також можуть мати реакції гіперчутливості на окскарбазепін.

При застосуванні карбамазепіну та ароматичних протиепілептичних препаратів (наприклад, фенітоїну, примідону та фенобарбіталу) можливий розвиток перехресної гіперчутливості.

Загалом при появі ознак та симптомів, що вказують на гіперчутливість, застосування карбамазепіну слід негайно припинити.

Напади. Оскільки карбамазепін може викликати або посилювати абсанси, карбамазепін слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі змішаними нападами, які включають абсанси (типові або нетипові). За таких обставин препарат може провокувати напади. У разі провокування нападів застосування карбамазепіну слід негайно припинити.

Підвищення частоти нападів можливе під час переходу від пероральних форм препарату до супозиторіїв.

Функція печінки. Упродовж терапії препаратом необхідно проводити оцінку функції печінки на початковому рівні та періодичні оцінки цієї функції протягом терапії, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі та у пацієнтів літнього віку. При загостренні порушень функції печінки або при проявах активної фази захворювання печінки карбамазепін слід негайно відмінити.

Функція нирок. Перед початком лікування карбамазепіном і періодично у процесі терапії рекомендується проводити оцінку функції нирок та визначення рівня азоту сечовини крові.

Гіпонатріємія. Відомі випадки розвитку гіпонатріємії при застосуванні карбамазепіну. У пацієнтів з існуючими порушеннями нирок або у пацієнтів із супутнім застосуванням лікарських засобів, що знижують рівень натрію (наприклад, діуретики, лікарські засоби, що асоціюються з неадекватною секрецією антидіуретичного гормону), перед початком лікування слід виміряти рівень натрію у крові. Далі слід виміряти кожні два тижні, потім з інтервалом в один місяць протягом перших трьох місяців лікування або відповідно до клінічної необхідності. Це стосується у першу чергу пацієнтів літнього віку. У даному випадку слід обмежити кількість вживання води.

Гіпотиреоїдизм. Карбамазепін може знижувати концентрацію гормонів щитовидної залози, у зв’язку з цим необхідно збільшити дозу замісної терапії гормонами щитовидної залози пацієнтам з гіпотиреоїдизмом. Відповідно, рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози для визначення дози замісної гормональної терапії.

Антихолінергічні ефекти. Карбамазепін проявляє помірну антихолінергічну активність. Тому пацієнти з підвищеним внутрішньоочним тиском та затримкою сечі повинні перебувати під пильним наглядом під час терапії.

Психічні ефекти. Слід пам’ятати про імовірність активізації латентного психозу, а у пацієнтів літнього віку — сплутаності свідомості або збудженості.

Суїцидальні думки та поведінка. Було зареєстровані кілька свідчень про суїцидальні думки і поведінку у пацієнтів, які отримували протиепілептичні препарати. Мета-аналіз даних, отриманих у ході плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів, показав невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок і поведінки. Механізм виникнення такого ризику невідомий, а доступні дані не виключають підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки для карбамазепіну. Тому пацієнтів необхідно перевірити на наявність суїцидальних думок та поведінки і, якщо потрібно, призначити відповідне лікування. Пацієнтам (та особам, які доглядають за пацієнтами) слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі появи ознак суїцидальних думок та поведінки.

Вагітність. При вживанні карбамазепіну під час вагітності можуть виникнути вроджені вади розвитку. Для лікування епілепсії під час вагітності карбамазепін слід приймати лише у випадку, якщо потенційна користь виправдовує потенційні ризики. При психіатричних показаннях та невропатичному болю карбамазепін не слід застосовувати, для таких пацієнтів слід замінити лікування карбамазепіном на альтернативні методи лікування.

Вагітним жінкам та жінкам що планують вагітність слід належним чином проконсультувати щодо потенційний тератогенний ризик для ненароджених дітей.

Жінки що планують вагітність повинні використовувати надійну контрацепцію під час лікування карбамазепіном протягом 2 тижнів після останньої дози.

Ендокринні ефекти. Через індукцію ферментів печінки карбамазепін може стати причиною зниження терапевтичного ефекту препаратів естрогенів та/або прогестерону. Це може чинити негативний вплив на надійність пероральних контрацептивних препаратів, призвести до рецидиву симптомів або проривних кровотеч чи кров’янистих виділень. Пацієнтки, які приймають карбамазепін і для яких гормональна контрацепція необхідна, повинні отримувати препарат, що містить не менше 50 мкг естрогену, або жінкам репродуктивного віку у період лікування карбамазепіном слід застосовувати альтернативні методи запобігання вагітності.

Моніторинг рівня препарату у плазмі крові. Незважаючи на те, що кореляція між дозуванням та рівнем карбамазепіну у плазмі крові, а також між рівнем карбамазепіну у плазмі крові і його клінічною ефективністю або переносимістю дуже незначний, регулярне визначення рівня карбамазепіну може виявитися корисним у таких ситуаціях: при раптовому підвищенні частоти нападів, перевірці комплаєнсу пацієнта, у період вагітності, при лікуванні дітей або підлітків, при підозрі на порушення всмоктування препарату, при підозрі на розвиток токсичних реакцій у випадку, коли пацієнт приймає кілька лікарських засобів.

Зниження дози та синдром відміни препарату. Раптова відміна препарату може спровокувати напади, тому карбамазепін слід відміняти поступово протягом 6 місяців. При необхідності негайної відміни препарату пацієнтам з епілепсією перехід на новий протиепілептичний препарат потрібно здійснювати на тлі терапії відповідними лікарськими засобами (наприклад, діазепамом внутрішньовенно, ректально або фенітоїном внутрішньовенно).

Падіння. Лікування карбамазепіном пов’язане із розвитком атаксії, запаморочення, сонливості, артеріальної гіпотензії, сплутаності свідомості або в’ялості (див. «Побічні реакції»), що може призвести до падіння і, відповідно, переломів або інших травм. Для пацієнтів із захворюваннями, станами або при прийомі лікарських засобів, що посилюють ці стани, слід регулярно проводити повну оцінку ризиків розвитку падінь при довготривалому лікуванні карбамазепіном. Під час лікування карбамазепіном пацієнти повинні захищатись від впливу сильного сонячного світла через ризик фотосенсибілізації.