Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ертапенем пригнічує синтез бактеріальної клітинної стінки через зв’язування ертапенему з пеніцилінзв’язуючими білками (ПЗБ). В Escherichia coli він має сильніший ступінь зв’язування з ПЗБ 2 та 3.
Механізм резистентності
У штамів, які вважаються чутливими до ертапенему, резистентність нечасто відмічалася під час спостережних досліджень в Європі. У деяких із резистентних штамів спостерігалася резистентність до інших антибактеріальних препаратів класу карбапенемів. Ертапенем стійкий до гідролізу більшістю класами бета-лактамаз, включаючи пеніцилінази, цефалоспоринази і бета-лактамази розширеного спектра, але не метало-бета-лактамази.
Стафілококи та ентерококи, стійкі до метициліну, є резистентними до ертапенему внаслідок нечутливості цільових ПЗБ; P. aeruginosa та інші неферментуючі бактерії зазвичай резистентні, ймовірно, внаслідок обмеженого проникнення та активного відтоку з клітини.
Резистентність збудників, які належать до родини Enterobacteriaceae, зустрічається рідко, та ертапенем є зазвичай активним проти бета-лактамаз розширеного спектра. Однак резистентність може спостерігатися, якщо наявні бета-лактамази розширеного спектра або інші потужні бета-лактамази (наприклад типу AmpC) проявляють знижену проникність внаслідок втрати одного чи більше зовнішніх мембранних білків або мають активний відтік. Резистентність може також проявлятися внаслідок набуття бета-лактамазами значної карбапенемгідролізуючої активності (зокрема, метало-бета-лактамазами типу IMP та VIM або типу KPC), але це рідке явище.
Механізм дії ертапенему відрізняється від механізму дії інших класів антибіотиків, а саме: хінолінів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів. Цільова перехресна резистентність між ертапенемом та цими речовинами відсутня. Однак мікроорганізми можуть проявляти резистентність більш ніж до одного класу антибактеріальних препаратів, якщо механізм проявляє або включає можливість непроникності для деяких сполук та/або ефлюксного насоса.
Граничні точки
Граничні точки мінімальної інгібуючої концентрації (МІК), встановлені Європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), є такими:
• Enterobacterales: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• Streptococcus pneumoniae: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• Haemophilus influenzae: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• M. catarrhalis: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• анаеробні грамнегативні мікроорганізми: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• анаеробні грампозитивні мікроорганізми: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• стрептококи групи Viridans: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л;
• граничні точки, що не пов’язані із жодним штамом: чутливі ≤0,5 мг/л та резистентні >0,5 мг/л.
Примітка: чутливість стафілококів до ертапенему визначається на основі чутливості до метициліну, а чутливість до стрептококів груп A, B, C і G — на основі чутливості до бензилпеніциліну.
Також слід зважати на місцеві граничні точки МІК у разі наявності таких.
Чутливість мікроорганізмів
Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіювати з часом і залежно від географічного регіону, і тому є дуже корисною інформація про структуру місцевої резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Локалізовані спалахи інфекцій, спричинені мікроорганізмами, резистентними до карбапенемів, були описані в Європейському Союзі. Нижче наведено приблизні показники чутливості мікроорганізмів до ертапенему.
Помірно чутливі штами
Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: стафілококи, стійкі до метициліну (включаючи Staphylococcus aureus)*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*^†, Streptococcus pyogenes.
Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Анаеробні мікроорганізми: штами Clostridium (окрім C. Difficile)*, штами Eubacterium*, штами Fusobacterium*, штами Peptostreptococcus*, Porphyromonas asaccharolytica*, штами Prevotella*.
Штами, які можуть набувати резистентності
Аеробні грампозитивні мікроорганізми: стафілококи, стійкі до метициліну⁺^#.
Анаеробні мікроорганізми: Bacteroides fragilis та інші види групи B. fragilis*.
Організми, що мають природну резистентність
Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Corynebacterium jeikeium, ентерококи, включаючи Enterococcus faecalis та Enterococcus faecium.
Аеробні грамнегативні мікроорганізми: штами Aeromonas, штами Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Анаеробні мікроорганізми: штами Lactobacillus.
Інші: штами Chlamydia, штами Mycoplasma, штами Rickettsia, штами Legionella.
^* У ході клінічних досліджень спостерігалася задовільна активність.
^† Ефективність лікарського засобу Інванз^® для лікування негоспітальної пневмонії, спричиненої стійкими до пеніциліну Streptococcus pneumoniae, не встановлена.
⁺ Частота набутої резистентності >50%.
^# Стафілококи, стійкі до метициліну (включаючи MRSA), завжди стійкі до бета-лактамів.
Інформація, отримана в ході клінічних досліджень
Дослідження ефективності в педіатричній практиці
У ході рандомізованих порівняльних багатоцентрових досліджень за участю пацієнтів віком від 3 місяців до 17 років в першу чергу оцінювалася безпека, а потім ефективність застосування ертапенему в педіатричній практиці.
Співвідношення пацієнтів, у яких відмічався позитивний клінічний ефект після закінчення лікування, та пацієнтів, які продовжили лікування, представлено у таблиці 1.
Таблиця 1.

Тип захворювання†	Вікова група	Ертапенем		Цефтріаксон
		n/m	%	n/m	%
Негоспітальна пневмонія (НГП)	Від 3 до 23 місяців	31/35	88,6	13/13	100,0
	Від 2 до 12 років	55/57	96,5	16/17	94,1
	Від 13 до 17 років	3/3	100,0	3/3	100,0

Тип захворювання	Вікова група	Ертапенем		Тикарцилін/клавуланат
		n/m	%	n/m	%
Інтраабдомінальні інфекції (ІАІ)	Від 2 до 12 років	28/34	82,4	7/9	77,8
Інтраабдомінальні інфекції (ІАІ)	Від 13 до 17 років	15/16	93,8	4/6	66,7
Гострі інфекції таза (ГІТ)	Від 13 до 17 років	25/25	100,0	8/8	100,0

^† 9 пацієнтів в групі ертапенему (7 пацієнтів з НГП та 2 пацієнта з ІАІ), 2 пацієнта в групі цефтріаксону (2 пацієнти з НГП) та 1 пацієнт з ІАІ в групі тикарциліну/клавуланату мали вторинну бактеріємію під час включення в дослідження.
n/m — кількість пацієнтів з позитивним результатом оцінювання стану/кількість пацієнтів, стан яких оцінювали протягом візиту після лікування.
Фармакокінетика
Концентрації в плазмі крові
Середні концентрації ертапенему в плазмі крові після проведення одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 1 г здоровим молодим дорослим добровольцям (віком від 25 до 45 років) становили 155 мкг/мл (C_max) через 0,5 години після введення дози (наприкінці інфузії), 9 мкг/мл через 12 годин після введення дози та 1 мкг/мл через 24 години після введення дози.
Площа під фармакокінетичною кривою залежності концентрації ертапенему в плазмі крові від часу (AUC) у дорослих збільшується майже прямо пропорційно дозі в діапазоні доз від 0,5 г до 2 г.
Кумуляції ертапенему в дорослих пацієнтів після багаторазового внутрішньовенного введення в діапазоні доз від 0,5 г до 2 г на добу не спостерігається.
Середні концентрації ертапенему в плазмі крові після проведення одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 15 мг/кг (до максимальної дози 1 г) пацієнтам віком від 3 до 23 місяців становили 103,8 мкг/мл (C_max) через 0,5 години після введення дози (наприкінці інфузії), 13,5 мкг/мл через 6 годин після введення дози та 2,5 мкг/мл через 12 годин після введення дози.
Середні концентрації ертапенему в плазмі крові після проведення одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 15 мг/кг (до максимальної дози 1 г) пацієнтам віком від 2 до 12 років становили 113,2 мкг/мл (C_max) через 0,5 години після введення дози (наприкінці інфузії), 12,8 мкг/мл через 6 годин після введення дози та 3 мкг/мл через 12 годин після введення дози.
Середні концентрації ертапенему в плазмі крові після проведення одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 20 мг/кг (до максимальної дози 1 г) пацієнтам віком від 13 до 17 років становили 170,4 мкг/мл (C_max) через 0,5 години після введення дози (наприкінці інфузії), 7 мкг/мл через 12 годин після введення дози та 1,1 мкг/мл через 24 години після введення дози.
Середні концентрації ертапенему в плазмі крові після проведення одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 1 г у трьох пацієнтів віком від 13 до 17 років становили 155,9 мкг/мл (C_max) через 0,5 години після введення дози (наприкінці інфузії) та 6,2 мкг/мл через 12 годин після введення дози.
Розподіл
Ертапенем активно зв’язується з білками плазми крові людини. У здорових молодих дорослих добровольців (віком від 25 до 45 років) зв’язування ертапенему з білками плазми крові зменшується, тоді як концентрація в плазмі крові збільшується від приблизно 95% зв’язування при приблизній концентрації в плазмі крові <50 мкг/мл до приблизно 92% зв’язування при приблизній концентрації в плазмі крові 155 мкг/мл (з досягненням середньої концентрації наприкінці інфузії після внутрішньовенного введення дози 1 г).
Об’єм розподілу (V_dss) ертапенему у дорослих становить приблизно 8 літрів (0,11 л/кг), приблизно 0,2 л/кг ертапенему — у дітей віком від 3 місяців до 12 років та приблизно 0,16 л/кг ертапенему — у дітей віком від 13 до 17 років.
Концентрації ертапенему у вмісті шкірного пухиря у дорослих пацієнтів у кожному місці відбору проби на третій день внутрішньовенного введення в дозі 1 г на добу вказують, що відношення AUC у вмісті шкірного пухиря до AUC у плазмі крові становить 0,61.
Дослідження in vitro свідчать про те, що вплив ертапенему на зв’язування з білками плазми крові лікарських засобів, що мають високий ступінь зв’язування з білками (варфарин, етинілестрадіол та норетиндрон), дуже незначний. Зміна зв’язування становить <12% при максимальній концентрації ертапенему в плазмі крові після введення дози 1 г. In vivo введення пробенециду (500 мг кожні 6 годин) знижувало зв’язану частку ертапенему у плазмі крові наприкінці інфузії від приблизно 91% до приблизно 87% у пацієнтів, яким проводили одноразову внутрішньовенну інфузію в дозі 1 г. Вважається, що вплив цієї зміни є тимчасовим. Клінічно значуща взаємодія внаслідок заміщення ертапенемом іншого лікарського засобу або заміщення іншим лікарським засобом ертапенему є малоймовірною.
Дослідження in vitro свідчать про те, що ертапенем не пригнічує транспорт дигоксину та вінбластину, опосередкований Р-глікопротеїном, і сам не є субстратом цього транспорту.
Метаболізм
У здорових молодих дорослих добровольців (віком від 23 до 49 років) після внутрішньовенної інфузії радіомаркованого ертапенему в дозі 1 г радіоактивність плазми крові складається переважно з ертапенему (94%). Основним метаболітом ертапенему є похідна з відкритим кільцем, сформована при гідролізі бета-лактамного кільця під дією дегідропептидази-I.
Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини вказують, що ертапенем не пригнічує метаболізм, медіатором якого є будь-яка з шести головних ізоформ цитохромів: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4.
Виведення
Після внутрішньовенної інфузії радіомаркованого ертапенему в дозі 1 г здоровим молодим дорослим добровольцям (віком від 23 до 49 років) приблизно 80% виводиться із сечею та 10% — з калом. З 80%, які виводяться із сечею, приблизно 38% виводиться у вигляді незміненого препарату, а приблизно 37% — як метаболіт з відкритим кільцем.
У здорових молодих дорослих добровольців (віком від 18 до 49 років) та пацієнтів віком від 13 до 17 років, яким проводили внутрішньовенну інфузію в дозі 1 г, середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 4 години. Середній період напіввиведення з плазми крові у дітей віком від 3 місяців до 12 років становить приблизно 2,5 години. Середня концентрація ертапенему у сечі протягом 0–2 годин після введення цієї дози перевищує 984 мкг/мл, а протягом 12–24 годин після введення цієї дози перевищує 52 мкг/мл.
Особливі групи пацієнтів
Стать
Концентрація в плазмі крові ертапенему однакова у чоловіків і жінок.
Пацієнти літнього віку
Концентрація в плазмі крові після внутрішньовенної інфузії ертапенему в дозах 1 г та 2 г незначно вища (відповідно приблизно на 39% та 22%) у здорових добровольців літнього віку (≥65 років) порівняно з такою у пацієнтів трохи молодшого віку (<65 років). За умови відсутності тяжкої ниркової недостатності корекція дози для літніх пацієнтів не потрібна.
Діти
Концентрація в плазмі крові ертапенему порівнянна у дітей віком від 13 до 17 років та дорослих після внутрішньовенного введення разової дози 1 г.
Після введення дози 20 мг/кг (до максимальної дози 1 г) значення фармакокінетичних параметрів у пацієнтів віком від 13 до 17 років були загалом порівнянні з такими у здорових молодих дорослих добровольців.
Для оцінки фармакокінетичних даних при введенні всім пацієнтам цієї вікової групи дози 1 г фармакокінетичні дані розраховувалися з коригуванням дози 1 г та припусканням лінійності. Порівнюючи результати, можна зробити висновок, що введення дози ертапенему 1 г один раз на добу сприяє досягненню фармакокінетичного профілю у пацієнтів віком від 13 до 17 років порівняно з тим, що спостерігається у дорослих пацієнтів. Співвідношення площі під кривою (пацієнти віком від 13 до 17 років і дорослі), концентрація наприкінці інфузії і концентрація всередині інтервалу дозування становили відповідно 0,99, 1,20 та 0,84.
Концентрації в плазмі крові всередині інтервалу дозування після внутрішньовенного введення разової дози ертапенему 15 мг/кг пацієнтам віком від 3 місяців до 12 років порівнянні з концентраціями в плазмі крові всередині інтервалу дозування після внутрішньовенного введення разової дози 1 г дорослим пацієнтам (див. «Концентрації в плазмі крові» вище). Плазмовий кліренс (мл/хв/кг) ертапенему у пацієнтів віком від 3 місяців до 12 років приблизно удвічі більший, ніж у дорослих. Після введення дози 15 мг/кг величина площі під кривою та концентрація в плазмі крові всередині інтервалу дозування у пацієнтів віком від 3 місяців до 12 років були порівнянні з такими у молодих здорових дорослих добровольців, які отримували дозу ертапенему 1 г внутрішньовенно.
Печінкова недостатність
Фармакокінетика ертапенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена. У зв’язку з невеликою інтенсивністю метаболізму препарату в печінці можна очікувати, що порушення її функції не повинно впливати на фармакокінетику ертапенему. Тому корекція режиму дозування для хворих з печінковою недостатністю не потрібна.
Ниркова недостатність
Після внутрішньовенного введення разової дози ертапенему 1 г дорослим AUC загального ертапенему (зв’язаного та незв’язаного) та незв’язаного ертапенему однакові у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (Cl_cr 60–90 мл/хв/1,73 м²) та здорових добровольців (віком від 25 до 82 років). AUC загального ертапенему та незв’язаного ертапенему збільшуються у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Cl_cr 31–59 мл/хв/1,73 м²) приблизно в 1,5 та 1,8 раза відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. AUC загального ертапенему та незв’язаного ертапенему збільшуються у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl_cr 5–30 мл/хв/1,73 м²) приблизно в 2,6 та 3,4 раза відповідно порівняно з таким у здорових добровольців. AUC загального ертапенему та незв’язаного ертапенему збільшуються у пацієнтів, які потребують гемодіалізу, приблизно в 2,9 та 6 разів відповідно між сеансами діалізу порівняно з таким у здорових добровольців. Після внутрішньовенного введення разової дози ертапенему 1 г безпосередньо перед сеансом гемодіалізу приблизно 30% уведеної дози визначається в діалізаті. Дані щодо застосування препарату дітям з нирковою недостатністю відсутні.
Немає достатніх даних про безпеку та ефективність ертапенему для пацієнтів з розвинутою стадією ниркової недостатності та пацієнтів, які потребують гемодіалізу, щоб розробити рекомендації з дозування. Тому ертапенем не слід застосовувати цим пацієнтам.