Лікування флюороурацилом здійснюється під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів, в умовах стаціонару та має засоби для регулярного моніторингу клінічних, біохімічних та гематологічних ефектів під час та після застосування.

Усі пацієнти мають бути госпіталізовані до лікарні для стартової терапії. Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози. У разі тяжкої токсичності лікування слід припинити

Гематотоксичність

При адекватному лікуванні флюороурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відзначають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.

Рекомендується щоденно контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100 000/мм³, а лейкоцитів — менше 3500/мм³. При зменшенні кількості лейкоцитів до рівня 2000/мм³, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнта у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.

Токсична дія на шлунково-кишковий тракт

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слизової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок травного тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації.

Кардіотоксичність

З терапією фторпіримідином асоціюється кардіотоксичність, у тому числі інфаркт міокарда, стенокардія, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптова серцева смерть, стресова кардіоміопатія (синдром такоцубо) та електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію флюороурацилу, а не болюсні ін’єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця є фактором ризику виникнення побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Тому слід приділяти увагу пацієнтам, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, та пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування флюороурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування слід припинити.

Енцефалопатія

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіперамонемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію), синдром задньої оборотної енцефалопатії, що пов’язаний з лікуванням флюороурацилом. Ознаками та симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який з цих симптомів, слід негайно призупинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку. У разі підвищеного вмісту аміаку в сироватці крові потрібно вжити заходів для його зниження. Необхідна обережність при введенні флюороурацилу пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки, оскільки вони мають підвищений ризик гіперамонемії та гіперамонемічної енцефалопатії.

Часто виникає гіперамоніємічна енцефалопатія водночас з лактоацидозом.

Синдром лізису пухлини

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки синдрому лізису пухлини, що пов’язаний із застосуванням фторурацилу (fluorouracil). Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з підвищеним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнтами з нирковою недостатністю, гіперурикемією, високим пухлинним навантаженням, швидким прогресуванням захворювання). Може бути доцільним проведення профілактичних заходів (наприклад, гідратація, корекція високого рівня сечової кислоти).

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість катаболізму флюороурацилу тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов’язаної із фторпіримідинами, включаючи, наприклад, стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність.

Токсичність, пов’язана із дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого циклу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД.

Повний дефіцит ДПД зустрічається рідко (0,01–0,5% представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливої для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати лікарський засіб Флюороурацил Медак.

Частковий дефіцит ДПД.

Частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9% представників європеоїдної раси. Пацієнти із частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик тяжкої і потенційно загрозливої для життя токсичності. Для зменшення цієї токсичності слід розглянути можливість зниження початкової дози. Дефіцит ДПД слід розглядати як параметр, що слід враховувати разом з іншими рутинними заходами щодо знищення дози. Зниження початкової дози може впливати на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності наступні дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування для визначення дефіциту ДПД.

Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку лікування препаратом Флюороурацил Медак , незважаючи на невизначеність відносно оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

Генотипова характеристика дефіциту ДПД.

Попереднє тестування на рідкісні мутації гена DPYD дає змогу виявити пацієнтів із дефіцитом ДПД. Чотири варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий як DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть бути причиною повної відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані із підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для життя токсичності.

Відомо, що деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації чотирьох варіантів із хоча би 1 алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) викликають повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД.

Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами.

Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1G>А в гені DPYD у представників європеоїдної раси становить приблизно 1%, с.2846A>T — 1,1%, с.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3%, с.1679T>G — 0,07–0,1%.

Дані щодо частоти чотирьох варіантів DPYD у інших рас, крім європейської, є обмеженими. На сьогодні чотири варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників африканської або азійської раси.

Фенотипова характеристика дефіциту ДПД.

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові рівня ендогенного субстрату ДПД — урацилу (U).

Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його токсичності. Незважаючи на невизначеність відносно порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД в крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.

Терапевтичний лікарський моніторинг флюороурацилу.

Терапевтичний лікарський моніторинг флюороурацилу може сприяти покращенню клінічних результатів у пацієнтів, які регулярно отримують інфузії флюороурацилу, зниженню токсичності та збільшенню ефективності. Передбачається, що AUC становитиме від 20 до 30 мг×год/л.

Бривудин

Флюороурацил Медак не слід застосовувати з бривудином. Повідомлялося про летальні випадки внаслідок цієї лікарської взаємодії. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом флюороурацилу та бривудину. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після застосування останньої дози флюороурацилу. У разі застосування бривудину пацієнтам, які лікуються флюороурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність флюороурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи слід спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

Фенітоїн

За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з флюороурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації.

Флюороурацил Медак слід застосовувати з обережністю хворим, які отримали високі дози променевої терапії на ділянку таза.

Порушення функції нирок або печінки

Флуороурацил слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі зниженою функцією нирок або печінки або жовтяницею.

Світлочутливість

Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації.

Променева терапія на ділянку таза.

Препарат слід застосовувати з обережністю хворим, які отримали високі дози променевої терапії на ділянку таза.

Вакцинація живими вакцинами

Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтам, які отримують фторурацил, у зв’язку з можливістю розвитку тяжких інфекцій або інфекцій з летальними наслідками. Слід уникати контакту з особами, які нещодавно були вакциновані протиполіомієлітною вакциною.

Комбінація флюороурацилу і фолінової кислоти

Профіль токсичності флюороурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найбільш поширеними проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні флюороурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності дозу флюороурацилу слід зменшувати більше, ніж коли флюороурацил застосовується окремо. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний токсичному ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отримували монотерапію флюороурацилом.

Шлунково-кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і пронос). У тяжких випадках флюороурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігаються стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).

Натрій

Флюороурацил Медак містить таку кількість натрію залежно від пакування:

5 мл розчину містить 1,79 ммоль (41,19 мг)/дозу натрію, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

10 мл розчину містить 3,58 ммоль (82,37 мг)/дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

20 мл розчину містить 7,16 ммоль (164,75 мг) дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

100 мл розчину містить 35,82 ммоль (823,75 мг) дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.