Ацикловір (INN ацикловір) — противірусний препарат прямої дії із групи нуклеотидів та нуклеозидів. Він активний проти вірусів родини герпесвірусів (Herpesviridae). Це велика родина ДНК-вмісних вірусів, яка включає віруси простого герпесу (ВПГ) I та II типу, вітряної віспи, Епштейна — Барр та цитомегаловірус (Mukherjee B. et al., 2007).
Ацикловір був синтезований Гертрудою Еліон (Gertrude B. Elion). У 1988 р. Г. Еліон та двом її колегам, Джорджу Хітчінгсу (George Hitchings) та серу Джеймсу Блеку (Sir James W. Black), була присуджена Нобелівська премія у сфері фізіології та медицини за розробку противірусних препаратів, у тому числі Ацикловіру (Kresge N. et al., 2008).
За хімічною будовою Ацикловір — це аналог пуринового нуклеозиду 2-дезоксигуанозину 9-(2-гідроксиетоксиметил) гуаніну, за класифікацією ІЮПАК 2-аміно-9-((2-гідроксиетокси)метил)-1,9-дигідро-6H-пурин-6-он. Він інгібує реплікацію герпесвірусів (Kresge N. et al., 2008). Цікаво, що ацикловір фосфорилюється в інфікованих ВПГ клітинах у 30–120 разів більш інтенсивно, ніж у неінфікованих клітинах. Ця його властивість пояснює, чому даний препарат є таким потужним та селективним інгібітором ВПГ, оскільки у результаті фосфориляції вірусною тимідинкіназою утворюється трифосфатна активна форма Ацикловіру. Трифосфат ацикловіру потім взаємодіє із ферментом ДНК-полімеразою герпесвірусів, що призводить до порушень синтезу ДНК вірусу. Ацикловір на теперешній час є одним із препаратів, які найчастіше застосовують у терапії інфекцій, що викликані ВПГ та вірусом вітряної віспи (Kresge N. et al., 2008).

**Застосування Ацикловіру у педіатрії**

Герпетичний гінгівостоматит (ГГС) у 90% викликається ВПГ. Це захворювання найбільш часто виявляється у дітей віком до 6 років. Вираженість ГГС може бути різноманітною — від безсимптомного носійства до розповсюдженого типового пухирцевого висипу на слизових оболонках порожнини рота, червоної облямівки губ та навколо рота, еритематозу та набряку ясен, крововиливів у слизові оболонки, підвищеної слинотечі, лихоманки та вираженого больового синдрому. Останній призводить до порушень у прийомі дитиною їжі та рідини, що може призвести до зневоднення. Серйозним ускладненням ГГС є герпетичний енцефаліт. Так, у дослідженні, проведеному у Ізраїлі, що включило 61 дитину із ГГС, було виявлено, що 89% дітей вживали недостатню кількість рідини (Goldman R.D., 2016).
Була проаналізована ефективність перорального застосування Ацикловіру у лікуванні герпетичного гігівостоматиту (ГГС) у дітей. У дослідженні взяли участь 72 дитини із клінічними проявами ГГС: характерними ураженнями слизової оболонки ротової порожнини, лихоманкою, болем у ротовій порожнині та труднощами у прийомі їжі та рідини, лихоманкою, а також висипом на шкірі навколо рота та на червоній облямівці губ. Виявлено, що Ацикловір зменшує тривалість персистенції висипу (4 дні порівняно із 10 днями у групі плацебо), лихоманки (1 день порівняно із 10 днями при прийомі плацебо), труднощів із прийомом їжі (4 та 7 днів відповідно), а також уражень поза ротової порожнини та виділення вірусу. Таким чином, терапія ГГС Ацикловіром, що застосовується перорально, була розпочата протягом перших трьох днів від появи симптомів, скоротила тривалість усіх клінічних проявів та виділення вірусу у дітей (Amir J. et al., 1997).
У нещодавньому огляді була підтверджена ефективність Ацикловіру у терапії ГГС. Було показано, що застосування даного препарату сприяло більш швидкому регресу всіх симптомів ГГС порівняно із плацебо, а також зменшувало виділення вірусу хворою дитиною та таким чином попереджало розповсюдження інфекції. На основі існуючих даних запропоновано застосовувати Ацикловір у лікуванні ГГС у дітей із вираженими симптомами або зневодненням внаслідок вираженого болю у ротовій порожнині. При цьому слід розпочинати терапію не пізніше ніж через 72 год з моменту появи симптомів. На сьогодні рекомендується за наявності ГГС приймати ацикловір у дозі 40–80 мг/кг маси тіла на добу перорально, розділивши на 3 або 4 прийоми, протягом 7 днів. Перед початком терапії необхідно інформувати батьків дитини або осіб, які здійснюють догляд, про потенційні побічні явища, такі як головний біль, загальна слабкість та блювання (Goldman R.D., 2016).

Ацикловір у терапії інфекцій, викликаних вірусом варіцелла-зостер

Вітряна віспа, для якої характерні дифузний висипк та віремія, розвивається у випадку первинного інфікування вірусом вітряної віспи (Varicella Zoster Virus, варицелла-зостер). Після перенесеної вітряної віспи вірус пожиттєво персистує у сенсорних гангліях черепних нервів та задніх корінців спинного мозку. Оперізувальний герпес (часто зустрічається назва оперізувальний лишай) — це локалізований болісний везикулярний висип, що викликається реактивацією персистуючого у гангліях задніх корінців спинного мозку або черепних нервів вірусу варіцелла-зостер. Дане захворювання частіше розвивається у осіб похилого віку або осіб із порушеним імунним статусом, включаючи ВІЛ-інфікованих (Barnabas R.V. et al., 2016). Щорічно у США реєструється більше 1 млн випадків даного захворювання. Дослідження показують, що захворюваність на оперізувальний герпес за останні роки зросла (Cohen J.I., 2013). Основним фактором ризику розвитку оперізувального лишаю є вік. З плином часу після перенесеної вітряної віспи знижується рівень Т-клітинного імунітету до вірусу вітряної віспи. Саме напруженість клітинного імунітету, на відміну від вірусспецифічних антитіл, корелює зі зниженням ризику розвитку оперізувального герпесу. Ризик розвитку оперізувального лишаю вищий у жінок, ніж у чоловіків, у представників європеоїдної раси, а також у осіб із сімейним анамнезом оперізувального герпесу. Особи із ослабленим імунітетом та порушеним Т-клітинним імунітетом, включаючи реципієнтів трансплантатів органів та гемопоетичних стовбурових клітин, осіб, що отримують імуносупресивну терапію, а також пацієнтів із лімфомою, лейкемією або ВІЛ-інфекцією, піддаються підвищеному ризику розвитку даного захворювання та його більш тяжкого перебігу. Приблизно у однієї третини хворих може ускладнюватися постгерпетичною невралгією, вторинною інфекцією, рубцевими процесами на місці висипу, можливі ураження внутрішніх органів (легень, ШКТ), параліч Бела, синдром Рамзі — Ханта (Cohen J.I., 2013).
Найбільш небезпечними ускладненнями є герпетичні ураження очей (включаючи герпетичні кератит, склерит, увеїт або гострий некроз сітківки) та поперечний мієліт, викликаний вірусом вітряної віспи (Boeckh M. et al., 2006).
Захворюваність на оперізувальний лишай у ВІЛ-інфікованих у 12–17 разів вища порівняно із ВІЛ-негативними особами. Навіть після початку антиретровірусної терапії частота оперізувального лишаю залишається у 2–3 рази вищою серед ВІЛ-інфікованих. У осіб із ослабленим імунітетом, у тому числі ВІЛ-інфікованих, перебіг даного захворювання може бути рецидивуючим або персистуючим. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в яке включили 3408 осіб, коінфікованих ВІЛ та ВПГ-2-го типу, була проведена оцінка ефективності перорального прийому 400 мг Ацикловіру 2 р/добу на частоту розвитку оперізувального герпесу у даної категорії пацієнтів. Протягом 5175 людино-років спостереження було зафіксовано 26 випадків оперізувального герпесу у групі досліджуваного препарату та 69 випадків у групі плацебо (відносне зниження ризику розвитку на 62%). Таким чином, щоденна профілактика Ацикловіром значно знизила захворюваність на оперізувальний герпес серед ВІЛ-інфікованих (Barnabas R.V. et al., 2016).
Оперізувальний герпес виявляється у 30% реципієнтів алогенних гемопоетичних клітин, у яких в анамнезі була перенесена вітряна віспа. Більшість випадків виникає через 3–12 міс після трансплантації. У подвійному сліпому контрольованому дослідженні 77 реципієнтів трансплантату гемопоетичних клітин із ризиком реактивації вірусу вітряної віспи були рандомізовані у групу Ацикловіру (800 мг 2 рази на добу) або плацебо; тривалість прийому — до 12 міс із моменту операції. Встановлено, що Ацикловір значно знижує ризик розвитку оперізувального герпесу порівняно із групою плацебо. При цьому була відмічена хороша переносимість препарату. Профілактичний прийом Ацикловіру тривалістю більше 12 міс може бути показаний тим реципієнтам трансплантату гемопоетичних клітин, у яких продовжується імуносупресивна терапія (Boeckh M. et al., 2006).

Інші сфери застосування Ацикловіру

Рожевий лишай (PЛ) — це гостре запальне захворювання шкіри, яке відмічається у всьому світі, частіше у дітей та молодих людей. Як правило, на тулубі розвивається екзантема, що складається із дрібних плям, яка зазвичай зберігається близько 8 тиж та супроводжується помірним або сильним свербежем. Етіологія РЛ залишається предметом дискусій, проте є дані щодо ролі вірусу герпесу людини 6-го та 7-го типів (HHV-6 та HHV-7) у розвитку РЛ. Сучасні методи лікування включають місцеву та системну терапію антигістамінними препаратами та топічними глюкокортикоїдами. У той же час останніми роками була продемонстрована ефективність застосування Ацикловіру при РЛ. Його рекомендують включати до схем лікування у випадку великих уражень, рецидивуючого та затяжного перебігу. Так, у нещодавньому огляді, що включив 104 дослідження, із яких 7 (n=324) відповідали критеріям включення, було показано, що застосування Ацикловіру дозволяє досягти більш швидкого регресу уражень шкіри порівняно із плацебо. При порівнянні ефективності стосовно регресу екзантеми із пероральними антигістамінними препаратами та місцевими глюкокортикоїдами та/або лосьйоном каламіну не виявлено суттєвої різниці. При цьому включення Ацикловіру у комбіновані схеми терапії дозволяло досягти значного зменшення вираженості свербежу. При порівнянні ефективності застосування Ацикловіру та антибіотиків із групи макролідів виявлена більш висока ефективність Ацикловіру, що свідчить на користь вірусної етіології даного захворювання. У проаналізованих дослідженнях були зареєстровані такі побічні ефекти Ацикловіру, як порушення сну, головний біль, нудота, блювання та дисгевзія. Автори огляду підкреслюють важливість подальших досліджень у цій сфері (Rodriguez-Zuniga M. et al., 2018).
Загалом близько 5% населення в анамнезі мають перенесений генітальний герпес (Scott L.L. et al., 2002). При цьому можлива передача вірусу від матері до немовляти під час пологів. Щоб уникнути зараження ВПГ дитини під час пологів, вагітним із видимими герпетичними ураженнями статевих органів рекомендуються пологи шляхом кесаревого розтину. Породіллям без видимого висипу рекомендуються пологи через природні пологові шляхи, оскільки ризик передачі ВПГ дитині у такому випадку невисокий. Профілактичний прийом Ацикловіру знижує частоту клінічної та субклінічної реактивації ВПГ у невагітних дорослих. У проспективному подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю 234 жінок із рецидивуючим генітальним герпесом оцінювалася ефективність Ацикловіру у профілактиці рецидивів генітального герпесу при пологах. Пацієнти приймали Ацикловір (400 мг 3 р/добу) або плацебо починаючи із 36-го тижня вагітності. Оцінювались клінічні симптоми на момент пологів, а також виділення вірусу зі слизових оболонок статевих органів (визначалося вірусологічним методом). Клінічні ознаки генітального герпесу на момент пологів були виявлені у 6% осіб, які приймали Ацикловір, та 14% тих, що приймали плацебо. Виділення вірусу було виявлено у 6% пацієнток із групи плацебо, у той час як у групі лікування не визначено позитивних культур ВПГ. Таким чином, Ацикловір значно знизив частоту клінічних проявів генітального герпесу та виділення ВПГ під час пологів у пацієнток із попередньо перенесеним генітальним герпесом (Scott L.L. et al., 2002).

Ацикловір: висновки

Ацикловір — противірусний препарат прямої дії, що широко застосовується у терапії інфекцій, викликаних вірусами родини герпесвірусів. Показання до його застосування включають ураження, викликані ВПГ, терапію тяжких форм вітряної віспи, лікування оперізувального лишаю. Також Ацикловір може застосовуватися для лікування та з профілактичною метою для попередження рецидивів оперізувального герпесу, інфекцій, викликаних ВПГ, як в імунокомпетентних осіб, так і у пацієнтів із порушеннями імунітету, включаючи імуносупресивну терапію та ВІЛ-інфікованих.