Метронідазол, який багато років широко застосовувався для лікування трихомоніазу, амебіазу і жардіазу, недавно виявив активність відносно анаеробних бактерій. Сироватка, спинномозкова рідина і тканинні концентрації бактерицидні, необхідна концентрація в них досягається після звичайних доз, що вводяться перорально або внутрішньовенно, або більш високих доз, що вводяться ректально (супозиторій). Проспективні дослідження (розподіл учасників дослідження на групи, які будуть чи не будуть отримувати досліджувану речовину) показали, що додавання метронідазолу до схем передопераційної підготовки кишечнику знижує частоту післяопераційної інфекції та усуває анаеробну інфекцію. Так само анаеробна інфекція після гострої апендектомії або гістеректомії була практично усунена за допомогою метронідазолу, призначеного до і протягом 1 тиж після операції. Метронідазол успішно застосовується для лікування анаеробних інфекцій органів грудної клітки, голови, шлунково-кишкового тракту і сечостатевої системи, а також анаеробної септицемії і бактеріємії.
Метронідазол є найбільш активним препаратом, доступним проти облігатних анаеробів, і, ймовірно, він матиме велике значення при лікуванні серйозних інфекцій, викликаних цими організмами. Хоча відсутність офіційних порівняльних досліджень у багатьох сферах його застосування ускладнює чітке визначення відносної терапевтичної ефективності метронідазолу в порівнянні з іншими лікарськими засобами, такими як кліндаміцин, хлорамфенікол або пеніцилін, проте він є дуже ефективним засобом для лікування і профілактики анаеробних інфекцій.
Антимікробна активність: метронідазол, як і інші нітроімідазоли, такі як тинідазол, активний in vitro проти облігатних анаеробів, але не виявляє клінічно значущої активності по відношенню до факультативних анаеробів, облігатних аеробів або мікроаерофільних бактерій, крім Campylobacter fetus. У концентраціях, які легко досягаються в сироватці крові після перорального, ректального або внутрішньовенного введення, метронідазол активний проти Bacteroides fragilis і B. melaninogenicus, Fusobacterium spр., Clostridium perfringens та інших видів Clostridium. Однак, як правило, він менш активний проти неспороутворювальних грампозитивних бактерій, таких як Actinomyces spр., Propionibacterium spр., Bifidobacterium spр. і Eubacterium spр .; він також трохи менш активний відносно грампозитивних коків (Peptostreptococcus і Peptococcus spр.), але менш чутливі штами зазвичай не є обов’язковими анаеробами. Проти чутливих організмів метронідазол зазвичай має бактерицидну дію в концентраціях, рівних або таких, що трохи перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію.

Механізм дії

Точний механізм дії Метронідазолу не з’ясований, але, мабуть, після потрапляння в клітину він якимось чином відновлюється і зв’язується з дезоксирибонуклеїнової кислотою.

Токсикологічні дослідження

. Токсичність метронідазолу при тривалому введенні розглядають у штамів мишей і різних видів тварин, проте при цьому у собак виявляються неврологічні порушення, що не спостерігаються в інших видів тварин. Високі пероральні дози викликали зменшення маси тіла й атрофію яєчок у одного штаму мишей і щурів, у той час як внутрішньовенний метронідазол не впливав на швидкість збільшення маси тіла у щурів і не викликав жодних значних змін артеріального тиску або гематологічних чи біохімічних показників. Гістологічні зміни печінки без асоційованих змін рівня ферментів в сироватці крові виявлено у мавп, які отримували високі дози. Дози до 1 г/кг маси тіла на добу протягом 5 тиж не викликали домінуючого летального ефекту у мишей. Повідомлялося про підвищення частоти виникнення пухлин легені і злоякісних лімфом у швейцарських мишей, вивчених в одній лабораторії, але не у щурів виду Sprague-Dawley або хом’яків, що вивчаються іншими дослідниками. Подальші дослідження не змогли продемонструвати, що Метронідазол індукує синтез ДНК або є мутагенним у самців мишей у результаті спадкової процедури транслокації.
Недавнє ретроспективне дослідження, проведене Клінікою Мейо, показало, що перебіг онкопатології у жінок, які отримували метронідазол для терапії інфекцій T. vaginalis, істотно не відрізнявся від такого в інших жінок цієї групи без застосування метронідазолу, ґрунтуючись на спостережуваній кількості випадків більшої популяції.

Фармакокінетика

Метронідазол, мабуть, легко всмоктується після прийому всередину. Пікові концентрації в сироватці крові досягаються через 1–3 год після одноразового прийому, але рівні концентрації в сироватці крові варіюють залежно від використовуваного методу аналізу. Мікробіологічний аналіз переважає, саме він вказує на терапевтичну активність, але не визначає відмінності між вихідною речовиною й деякими її метаболітами. Після одноразової дози 250 мг пікова концентрація в сироватці крові становить близько 5 мкг/мл, визначена за допомогою газорідинної хроматографії. Біодоступність метронідазолу, мабуть, істотно не знижується при одночасному прийомі їжі.
Дослідження розподілу у здорових людей і пацієнтів показують, що Метронідазол легко проникає в спинномозкову рідину і досягає терапевтичних концентрацій. Метронідазол має високий об’єм розподілу і лише незначно зв’язаний з сироватковими білками.
Метронідазол виводиться з організму людини в основному шляхом метаболізму, що виникає в результаті окиснення бокового ланцюга, гідроксилювання або кон’югації вихідної сполуки. Протягом 24 год після перорального введення метронідазолу відновлення загальної кількості нітропохідних з сечею становить 35–65% дози при визначенні хімічним аналізом і 15–20% при використанні біоаналізу. У жовчовивідних шляхах метронідазол міститься в печінковій жовчі в концентраціях, аналогічних тим, які виявляють в сироватці крові, і в терапевтичній концентрації в жовчному міхурі (без аномалій). Період напіввиведення, про який повідомляється, варіював від 6,2 до 11,5 год у здорових суб’єктів. Площа під кривою концентрація-час в сироватці крові істотно не відрізнялася у пацієнтів з нормальною або порушеною функцією нирок.

Метронідазол при анаеробних інфекціях

Анаероби відповідальні за різні типи інфекцій та часто визначаються в клінічних зразках абсцесу черевної порожнини, перитоніту, емпієми грудної клітки та інфекцій жіночих статевих шляхів. Хоча відмінність між ізолятами, які є коменсалами або контамінантами, і ізолятами — справжніми патогенними мікроорганізмами, іноді буває важко виявити у звичайних зразках, встановлено, що анаероби грають головну роль у післяопераційних інфекціях, пов’язаних з черевною порожниною. Види Bacteroides часто ізолюються від абсцесів і ран черевної порожнини і в змішаній культурі при інфекціях, пов’язаних з втратою цілісності слизової оболонки кишечнику й операціями на жіночих статевих шляхах.

Метронідазол, що вводиться перорально, ректально або внутрішньовенно, успішно застосовується для лікування широкого спектру інтраабдомінальних анаеробних інфекцій, анаеробних інфекцій, що виникають у результаті операцій і травм жіночих статевих шляхів, анаеробних інфекцій грудної клітки, анаеробних інфекцій голови (абсцес головного мозку), інфекцій періодонту, середнього отиту, інфекцій кісток і суглобів, а також анаеробної бактеріємії й ендокардиту (відомі випадки). Іноді ефективність метронідазолу було важко визначити, тому що він застосовувався в поєднанні з антибактеріальними препаратами, активними проти аеробних та анаеробних бактерій. Проте метронідазол був ефективний при лікуванні сепсису, викликаного анаеробними бактеріями, стійкими до хлорамфеніколу і кліндаміцину, і бактеріємій, які не відповідають на кліндаміцин.
Було показано, що метронідазол ефективний при анаеробних інфекціях грудної клітки та анаеробних інфекціях м’яких тканин таза в акушерстві та гінекології, але його не порівнювали в офіційних терапевтичних дослідженнях із існуючими в даний час антимікробними засобами. З декількох препаратів, доступних для лікування анаеробних плевропульмональних інфекцій, пеніцилін є препаратом вибору при терапії інфекції B. fragilis. Хоча деякі лікарі вважають (великий обсяг документації), що кліндаміцин є альтернативою вибору у пацієнтів, чутливих до пеніциліну, інші вважали б за краще застосовувати метронідазол.
При складних анаеробних інфекціях малого таза лікарі в деяких країнах світу розглядатимуть Метронідазол як препарат вибору в порівнянні з хлорамфеніколом і кліндаміцином, діючими препаратами вибору в інших країнах.
Оскільки метронідазол легко проникає в спинномозкову рідину, деякі лікарі вважають його більш привабливим, ніж хлорамфенікол, при лікуванні анаеробного менінгіту. На підставі наявних даних він, мабуть, відносно нетоксичний.
При ендокардиті (B. fragilis) Метронідазол через швидку бактерицидну дію може стати препаратом вибору і, ймовірно, повинен бути включений у режим антимікробної терапії.
Проспективні дослідження на пацієнтах, які перенесли планову операцію на товстій кишці, показали, що введення метронідазолу до і протягом 7 днів після операції в поєднанні з іншими антимікробними препаратами значно знижує частоту післяопераційної інфекції та усуває анаеробну інфекцію, яка не викликає спороутворення. Ранові інфекції, викликані факультативними організмами, виникали у деяких пацієнтів, які отримували метронідазол, але, як правило, рідше, ніж у тих, хто не лікувався.
Введення метронідазолу 1–2 г при надходженні пацієнта і 200 мг 3 рази на добу протягом до 7 днів після операції знизило частоту інфекцій і практично усунуло анаеробну інфекцію після екстреної апендектомії або планової гістеректомії.
Показання до застосування профілактичних антибіотиків у плановій хірургії кишечнику все ще обговорюються, але результати досліджень із застосуванням метронідазолу на додаток до канаміцину, неоміцину або фталілсульфатіазолу переконливо свідчать про те, що анаеробні бактерії (особливо Bacteroides spр.) є основними факторами внутрішньочеревної і ранової інфекції після операції на товстій кишці.

Побічні ефекти

Рідко відмічалися у пацієнтів, які отримували метронідазол з приводу анаеробної інфекції. Застосування доз, що перевищують звичайні, призводило до рідкісних випадків парестезії стоп і кистей рук, периферичної невропатії й епілептиформних нападів. Необхідні подальші дослідження для визначення частоти і характеру побічних ефектів, які можуть виникнути при більш високих дозах і більшій тривалості лікування метронідазолом, іноді необхідного для терапії тяжких анаеробних інфекцій.

Режим дозування

При лікуванні анаеробних інфекцій звичайна пероральна доза для дорослих становить 400 мг 3 рази на добу протягом 7 днів або довше відповідно до клінічної відповіді. Пероральна доза для немовлят і дітей становить 7,5 мг/кг маси тіла 3 рази на добу. При застосуванні ректальних супозиторіїв дорослі повинні отримувати 1 г 3 рази на добу протягом 3 днів, а потім вводити кожні 12 год протягом 4 днів, відповідна дитяча (вік 5–12 років) доза становить 0,5 г (половина дорослої дози). Діти віком від 1 до 5 років повинні отримувати дозу 250 мг для дітей; для дітей віком до 1 року доза становить 125 мг.
При інфузії звичайна доза для дорослих становить 500 мг в 100 мл розчину кожні 8 год, вводиться зі швидкістю 5 мл за хвилину. Для дітей віком до 12 років внутрішньовенна доза становить 7,5 мг/кг маси тіла.
У профілактиці анаеробної інфекції в гінекологічній хірургії рекомендується 1 г перорально у вигляді одноразової дози до операції, і відразу після операції 200 мг перорально 3 рази на добу протягом до 7 днів. При плановому хірургічному втручанні на ободовій кишці Метронідазол успішно застосовується за такою схемою: 1 г у вигляді одноразової дози до операції, після операції 200 мг кожні 8 год (якщо прийом пероральних лікарських засобів можливий, а якщо неможливий, то 1 г ректально кожні 8 год протягом періодів, коли прийом пероральних препаратів неможливий, усього 7 днів лікування) і при одночасному призначенні з канаміцином або фталілсульфатіазолом (Brogden R.N. et al., 2012).
Ефект антабусу часто відзначають при одночасному вживанні алкоголю. Протипоказання обмежені першим триместром вагітності і підвищеною чутливістю. Лікарські взаємодії (у поєднанні не застосовувати) включають антагоністи вітаміну К, алкоголь і фенітоїн. Канцерогенез і мутагенез не можуть бути продемонстровані на людях. Повідомлення про стійкість бактерій до метронідазолу практично відсутні.
Хоча його роль як частини терапевтичного режиму для лікування змішаних аеробних/анаеробних інфекцій була знижена з допомогою більш нових, дорожчих комбінованих методів лікування, ці нові комбінації не продемонстрували будь-якої терапевтичної переваги в порівнянні з метронідазолом. Хоча застосування метронідазолу в глобальному масштабі було скорочено, він все ще відіграє важливу роль у цих та інших терапевтичних сферах застосування. Багато лікарів досі вважають метронідазол золотим стандартом антибіотика, з яким слід порівнювати всі інші антибіотики з анаеробною активністю.