Фармакодинаміка.

Ніцерголін є похідним ерголіну з альфа-1-адренергічною блокуючою активністю, у разі його парентерального застосування. Після перорального застосування ніцерголін піддається швидкому і значному метаболізму з утворенням ряду метаболітів, за рахунок яких також спостерігається активність на різних рівнях центральної нервової системи.

При пероральному застосуванні Серміон^® проявляє численні нейрофармакологічні ефекти: він не тільки підвищує надходження та споживання глюкози в мозку, підсилює біосинтез білка та нуклеїнових кислот, але також впливає на різні нейротрансмітерні системи.

Серміон^® покращує церебральні холінергічні функції у старих тварин. Тривале застосування препарату ніцерголіну у старих щурів перешкоджало пов’язаному з віком зниженню рівня ацетилхоліну (у корі головного мозку та в смугастому тілі), а також зменшувало вивільнення ацетилхоліну (у гіпокампі) в умовах in vivo. Після тривалого перорального застосування препарату Серміон^® також спостерігалося підвищення активності холін-ацетилтрансферази та щільності мускаринових рецепторів. Більш того, у дослідженнях in vitro та in vivo ніцерголін істотно знижував активність ацетилхолінестерази. У цих експериментальних дослідженнях нейрохімічні ефекти спостерігалися одночасно зі стійким поліпшенням поведінкових реакцій. Наприклад, у тесті з лабіринтом у зрілих тварин, яким застосовували Серміон^® протягом тривалого часу, спостерігали розвиток реакцій, схожих на реакції у молодих тварин.

Під час застосування препарату Серміон^® у тварин також вдалося зменшити прояви недостатності когнітивної функції, яка була індукована кількома агентами (гіпоксією, електро-конвульсивною терапією (EКT), скополаміном). Пероральне застосування препарату Серміон^® у низьких дозах збільшує метаболізм дофаміну у зрілих тварин, зокрема в мезолімбічній ділянці, ймовірно, шляхом модуляції дофамінергічних рецепторів. Серміон^® покращує механізми трансдукції сигналів у клітинах у зрілих тварин. Як після одноразового, так і при тривалому пероральному застосуванні препарату спостерігалося підвищення метаболізму базального та агоністчутливого фосфоінозитиду. Серміон^® також підвищує активність і перенесення до ділянки мембрани кальційзалежних ізоформ протеїнкінази С. Ці ферменти беруть участь у механізмі секреції розчинного амілоїдного попередника протеїну, що призводить до посилення його вивільнення і до зниження продукції патологічного бета-амілоїду, що було продемонстровано на культурі людської нейробластоми.

Завдяки своєму антиоксидантному ефекту та здатності активізувати ферменти детоксикації, Серміон^® запобігає загибелі нервових клітин, що спричиняється оксидантним стресом та апоптозом. Серміон^® послаблює вікове зменшення експресії мРНК нейрональної синтази оксиду азоту, що також може впливати на поліпшення когнітивної функції.

Дослідження фармакодинаміки в людини були проведені з використанням методик комп’ютерної ЕЕГ за участю добровольців молодого та старшого віку, а також пацієнтів літнього віку з когнітивними розладами. Серміон^® нормалізував результати ЕЕГ у пацієнтів літнього віку й дорослих пацієнтів молодшого віку в умовах гіпоксії, підвищуючи α- і β-активності та знижуючи δ- і θ-активності. У пацієнтів з деменцією легкого або помірного ступеня та різного походження (сенільна деменція альцгеймерівського типу та мультиінфарктна деменція) при довготривалому застосуванні препарату Серміон^® (протягом 2–6 місяців) спостерігалися позитивні зміни викликаного потенціалу та відповіді на подразнення; ці зміни корелюють з покращенням клінічних симптомів. З огляду на вищевказане, очевидно, що ніцерголін діє шляхом модуляції із широким спектром клітинних і молекулярних механізмів, що беруть участь у патогенезі деменції.

У подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях брало участь більше 1500 пацієнтів із деменцією (альцгеймерівського типу, судинною та змішаного типу), які отримували ніцерголін у дозі 60 мг на добу або плацебо. Після довгострокового лікування ніцерголіном спостерігалося тривале зменшення проявів когнітивних і поведінкових порушень, пов’язаних із деменцією. Покращення стану пацієнтів з’являлося через 2 місяці лікування та утримувалося протягом одного року лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального застосування ніцерголін швидко та майже повністю всмоктується. Максимальний показник радіоактивності після прийому здоровими добровольцями низьких доз (4–5 мг) H³-міченого ніцерголіну визначався через 1,5 години. Однак після перорального застосування терапевтичних доз (30 мг) C¹⁴-міченого ніцерголіну здоровими добровольцями максимальний показник радіоактивності у сироватці крові відзначався через 3 години після прийому дози. Після перорального застосування ніцерголіну (15 мг) у здорових добровольців площа під кривою радіоактивності сироватки крові становила 81% і 6% значення, розрахованого для двох основних метаболітів ніцерголіну — MDL і MMDL відповідно. Пікові концентрації MDL у плазмі крові досягалися приблизно через 3–5 годин після однократного або багаторазового застосування таблетки 30 мг. Пікова концентрація MMDL у плазмі крові досягалася приблизно через 0,5–1 годину після однократного застосування таблетки 30 мг.

Розподіл

Абсолютна біодоступність ніцерголіну після перорального застосування становить приблизно 5% внаслідок ефекту першого проходження. За результатами визначення рівнів головного метаболіту MDL було встановлено, що в здорових добровольців після перорального застосування дози 30–60 мг фармакокінетика ніцерголіну є лінійною. Після однократного перорального застосування ніцерголіну в дозі 30 мг значного впливу їжі на фармакокінетику MDL та MMDL визначено не було.

Розподіл препарату у тканинах швидкий та широкий, що відображається короткою фазою розподілу радіоактивності сироватки крові. Об’єм розподілу ніцерголіну в центральному компартменті (приблизно розрахований шляхом ділення дози на концентрацію ніцерголіну в плазмі крові в першому періоді для взяття зразка після внутрішньовенного введення номінальної дози у 2 мг) є порівняно високим (224 л), що потенційно відображає розподіл ніцерголіну в клітинах крові та/або тканинах. Ніцерголін у значній кількості зв’язується з білками плазми крові людини, при цьому спорідненість з a-кислим глікопротеїном у чотири рази вища, ніж з альбуміном сироватки крові. Процент зв’язування є відносно постійним, коли концентрація ніцерголіну збільшується від 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Обидва метаболіти ніцерголіну, MDL та MMDL, характеризуються низькими рівнями зв’язування, приблизно 14,7% та 34,7%, відповідно, у діапазоні концентрацій 50–200 нг/мл.

Метаболізм та екскреція

Переважним чином препарат виділяється із сечею. Протягом 120 годин після застосування приблизно 82% загальної кількості міченого радіоізотопом ніцерголіну виводиться нирками, а 10% — із калом. Ніцерголін зазнає значного метаболізму переважно шляхом гідролізу ефірних зв’язків з утворенням MMDL, а потім — MDL шляхом деметилювання (за допомогою каталітичної дії ізоферменту CYP2D6). Тому фармакокінетика ніцерголіну та його метаболітів зазнає впливу в пацієнтів із генетичним дефіцитом CYP2D6. Активні метаболіти, що утворюються (MMDL та MDL), кон’югують із глюкуроновою кислотою. Частка головного метаболіту MDL становить 51% загальної дози та 76% радіоактивності, визначеної в сечі після перорального застосування дози 15 мг. Середнє значення кінцевого періоду напіввиведення MDL знаходиться у діапазоні приблизно 11–20 годин.

Особливі популяції пацієнтів. Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику ніцерголіну оцінювали в пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну (Clcr) 60–80 мл/хв), середнього (Clcr 30–50 мл/хв) та тяжкого (Clcr 10–25 мл/хв) ступеня. У пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (n=5), середнього (n=5) та тяжкого (n=4) ступеня спостерігалися значні відмінності в кількості MDL, який виводився із сечею в межах 120 годин після перорального застосування ніцерголіну в дозі 30 мг (38,1%, 42,6% та 25,7% відповідно введеної дози); для MMDL відповідні значення становили 1,7%, 0,6% та 0,2%. У пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня було визначено значне зменшення виведення MDL із сечею порівняно з іншими двома групами. Крім того, у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня спостерігалося середнє зменшення виведення MDL із сечею (0–72 години) на 32%, 32% та 59% відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які брали участь в іншому дослідженні із застосуванням таблеток по 30 мг.

Фармакокінетика ніцерголіну у пацієнтів із порушенням функції печінки не досліджувалася.

Фармакокінетика ніцерголіну не досліджувалася у дітей.

Вплив віку (у пацієнтів літнього віку) на фармакокінетику ніцерголіну повністю не вивчений.