У пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримують темозоломід у комбінації з радіотерапією або як монотерапію після радіотерапії, або у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою, які отримують темозоломід як монотерапію, найчастішими побічними реакціями були такі: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Дуже часто повідомлялося про судоми у пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які одержували монотерапію, і дуже часто повідомлялося про висип у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували темозоломід у поєднанні з променевою терапією, а також як монотерапію, і часто при рецидивуючій гліомі.
Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою «часто» або «дуже часто» при застосуванні препарату при обох показаннях (таблиці 4 і 5); частота змін лабораторних показників ступеня 3-4 представлена після кожної таблиці.
Побічні реакції класифіковані згідно з класами систем органів та частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000). В межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зниження серйозності.
Уперше виявлена мультиформна гліобластома
У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Темодал^®.
Таблиця 4.

Клас систем органів	Темодал^® + радіотерапія (комбінована фаза) n = 228*	Темодал^® (монотерапія) n = 224
Інфекції та інвазії
Часто	Інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	Інфекція, кандидоз ротової порожнини
Нечасто		Herpes simplex, Herpes zoster, грипоподібні симптоми
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Часто	Нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія	Фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія
Нечасто	Фебрильна нейтропенія, анемія	Лімфопенія, петехії
Порушення з боку ендокринної системи
Нечасто	Кушингоїд	Кушингоїд
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин
Дуже часто	Анорексія	Анорексія
Часто	Гіперглікемія, зниження маси тіла	Зниження маси тіла
Нечасто	Гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла	Гіперглікемія, збільшення маси тіла
Порушення з боку психіки
Часто	Неспокій, емоційна лабільність, безсоння	Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння
Нечасто	Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	Галюцинації, амнезія
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль	Судоми, головний біль
Часто	Судоми, зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор	Геміпарез, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазія, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор
Нечасто	Епілептичний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія	Геміплегія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади
Порушення з боку органів зору
Часто	Нечіткість зору	Дефект поля зору, нечіткість зору, диплопія
Нечасто	Геміанопія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах	Зниження гостроти зору, біль в очах, сухість очей
Порушення з боку органів слуху
Часто	Погіршення слуху	Погіршення слуху, дзвін у вухах
Нечасто	Середній отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах	Глухота, вертиго, біль у вухах
Порушення з боку серця
Нечасто	Пальпітація
Порушення з боку судинної системи
Часто	Крововилив, набряк, набряк ніг	Крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг
Нечасто	Крововилив у мозок, гіпертензія	Легенева емболія, набряк, периферійний набряк
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто	Задишка, кашель	Задишка, кашель
Нечасто	Пневмонія, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів, закладеність носа	Пневмонія, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Запор, нудота, блювання	Запор, нудота, блювання
Часто	Стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія	Стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухість у роті
Нечасто		Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Висип, алопеція	Висип, алопеція
Часто	Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	Сухість шкіри, свербіж
Нечасто	Лущення шкіри, реакції фоточутливості, порушення пігментації	Еритема, порушення пігментації, посилена пітлівість
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Часто	М’язова слабкість, артралгія	М’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетні болі, міалгія
Нечасто	Міопатія, біль у спині, м’язово-скелетний біль, міалгія	Міопатія, біль у спині
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
Часто	Часте сечовипускання, нетримання сечі	Нетримання сечі
Нечасто		Дизурія
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	Імпотенція	Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах
Порушення загального стану та реакції, пов’язані зі способом застосування препарату
Дуже часто	Втома	Втома
Часто	Алергічна реакція, лихоманка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів	Алергічна реакція, лихоманка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів
Нечасто	Астенія, припливи крові, приливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	Астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади
Зміни лабораторних показників
Часто	Підвищення рівня АЛТ	Підвищення рівня АЛТ
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), АСТ

*Пацієнт, який був рандомізований тільки у групу радіотерапії та отримував комбіновану фазу лікування (Темодал^® + радіотерапія).
Лабораторні показники
Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня − у 14% пацієнтів.
Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома
Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були шлунково-кишкові порушення, зокрема нудота (43%) та блювання (36%). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання складала 4%.
У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії препаратом Темодал^® під час клінічних та постмаркетингових досліджень.
Таблиця 5.

Клас систем органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Рідко	Опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Нейтропенія або лімфопенія (ступінь III–IV), тромбоцитопенія (ступінь III–IV)
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Нечасто	Панцитопенія, анемія (ступінь III–IV), лейкопенія
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин	Дуже часто	Анорексія
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин	Часто	Зменшення маси тіла
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
Порушення з боку нервової системи	Часто	Сонливість, запаморочення, парестезія
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Задишка
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Блювання, нудота, запор
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Часто	Діарея, біль у животі, диспепсія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висип, свербіж, алопеція
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже рідко	Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату	Дуже часто	Втома
	Часто	Лихоманка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку
	Дуже рідко	Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники
Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19% та 17% пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації й/або припинення прийому темозоломіду у 8% і 4% пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.
Стать.
Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник — нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5 × 10⁹/л) у 12% жінок і 5% чоловіків; тромбоцитопенія IV ступеня (<20 × 10⁹/л) у 9% жінок і 3% чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8% жінок і 4% чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня — у 8% жінок і 3% чоловіків. У ході дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня спостерігалася у 3% і 0% чоловіків, а тромбоцитопенія IV -го ступеня — у 1% жінок і 0% чоловіків.
Діти.
Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.
Досвід клінічних досліджень темозоломіду для внутрішньовенного введення
Темодал^®, порошок для розчину для інфузій, вивільняє дозу темозоломіду та його активного метаболіту 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК), які еквівалентні цим показникам для відповідного препарату Темодал^®, капсули. Побічні реакції, про які повідомлялося під час двох досліджень темозоломіду для внутрішньовенного введення (кількість хворих пацієнтів — 35), але про які не повідомлялося у дослідженнях з темозоломідом у формі капсул, були реакції у місці інфузії: біль, подразнення, свербіж, відчуття теплоти, набрякання і почервоніння, а також гематома.
Постмаркетинговий досвід
Додаткові серйозні побічні реакції, які були ідентифіковані у ході постмаркетингового застосування препарату.
Таблиця 6. Перелік реакцій, про які повідомлялося при застосуванні темозоломіду в постмаркетинговий період

Інфекції та інвазії*
Нечасто	Інфекція цитомегаловірусу, а також реактивація таких інфекцій, як цитомегаловірус та гепатит В^§, герпетичний менінгоенцефаліт^§
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Дуже рідко	Тривала панцитопенія, апластична анемія^§
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
Дуже рідко	Мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію
Порушення з боку ендокринної системи*
Нечасто	Нецукровий діабет
Порушення з боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння
Дуже рідко	Інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність^§
Порушення з боку гепатобіліарної системи*
Часто	Підвищення рівня ферментів печінки
Нечасто	Гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність^§
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже рідко	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона
Невідомо	Реакція на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

^§Включаючи випадки з летальним наслідком.
*Частоту визначено за результатами відповідних клінічних досліджень.