Апрепітант (125 мг/80 мг) є субстратом, помірним інгібітором та індуктором CYP3A4. Крім того, апрепітант є індуктором CYP2C9. Під час лікування препаратом Еменд^® активність CYP3A4 пригнічується. Після закінчення лікування Еменд^® спричиняє легку тимчасову індукцію CYP2C9, CYP3A4 та глюкуронізацію. Ймовірно, апрепітант не вступає у взаємодію з переносником Р-глікопротеїну, що підтверджує відсутність взаємодії апрепітанту з дигоксином.
Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших активних речовин.
Пригнічення активності CYP3A4
Як помірний інгібітор CYP3A4 апрепітант (125 мг/80 мг) при супутньому застосуванні може підвищувати плазмові концентрації активних речовин, які метаболізуються через CYP3A4. Загальна експозиція субстратів CYP3A4, що приймаються перорально, може підвищуватися приблизно в 3 рази під час триденного лікування препаратом Еменд^®; припускається, що вплив апрепітанту на плазмові концентрації субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенним шляхом, буде менш вираженим. Еменд^® не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом або цизапридом. Пригнічення активності CYP3A4 апрепітантом може призводити до підвищення плазмових концентрацій цих активних речовин, потенційно спричиняючи розвиток серйозних реакцій або реакцій, що загрожують життю. Рекомендовано з обережністю одночасно приймати Еменд^® з активними речовинами, які застосовуються перорально і метаболізуються більшою мірою через CYP3A4 та мають вузький терапевтичний діапазон, такими як циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус, алфентаніл, діерготамін, ерготамін, фентаніл та квінідин.
Кортикостероїди
Дексаметазон. При сумісному застосуванні з препаратом Еменд^® у дозах 125 мг/80 мг звичайну пероральну дозу дексаметазону слід зменшити приблизно на 50%. Доза дексаметазону у клінічних дослідженнях профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією (НБСХ), обиралась з урахуванням взаємодії активних речовин. Еменд^® при застосуванні у дозі 125 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 20 мг у 1-й день та Еменд^® при застосуванні у дозі 80 мг сумісно з пероральним дексаметазоном у дозі 8 мг у дні з 2-го по 5-й підвищував площу під кривою «концентрація–час» (AUC) дексаметазону (субстрату CYP3A4) у 2,2 раза у дні 1-й та 5-й.
Метилпреднізолон. При сумісному прийомі з препаратом Еменд^® у дозах 125 мг/80 мг звичайну внутрішньовенну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 25%, а звичайну пероральну дозу метилпреднізолону слід зменшити приблизно на 50%. Еменд^® при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й підвищував AUC метилпреднізолону (субстрату CYP3A4) у 1,3 раза у день 1-й та у 2,5 раза у день 3-й при сумісному внутрішньовенному введенні метилпреднізолону у дозі 125 мг у день 1-й та пероральному прийомі у дозі 40 мг у дні 2-й та 3-й.
Під час тривалого лікування метилпреднізолоном AUC метилпреднізолону може знижуватись найпізніше через 2 тижні після початку застосування препарату Еменд^® внаслідок активуючої дії апрепітанту на CYP3A4. Очікується, що цей ефект буде більш виражений при пероральному застосуванні метилпреднізолону.
Хіміотерапевтичні препарати
Під час фармакокінетичних досліджень Еменд^® при застосуванні у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й не впливав на фармакокінетику доцетакселу, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й, або вінорелбіну, який вводився внутрішньовенним шляхом у день 1-й або 8-й. Оскільки вплив препарату Еменд^® на фармакокінетику пероральних субстратів CYP3A4 більше виражений, ніж вплив на фармакокінетику внутрішньовенних субстратів CYP3A4, взаємодію з хіміотерапевтичними препаратами, які вводяться пероральним шляхом та метаболізуються в основному або частково CYP3A4 (наприклад, етопозид, вінорелбін), не можна виключати. Рекомендовано дотримуватися обережності і проводити додатковий моніторинг у пацієнтів, які приймають препарати, що метаболізуються первинно або частково CYP3A4. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки нейротоксичності (потенційна побічна реакція іфосфаміду) при одночасному застосуванні апрепітанту та іфосфаміду.
Імуносупресанти
Під час проведення триденного курсу терапії НБСХ очікується тимчасове помірне підвищення, за яким слідує незначне зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус та сиролімус). Зважаючи на короткий триденний курс лікування та обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час триденного сумісного прийому з препаратом Еменд^® знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.
Мідазолам
Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, тріазолам), при сумісному прийомі цих препаратів з препаратом Еменд^® (125 мг/80 мг).
Еменд^® підвищував AUC мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 раза у день 1-й та у 3,3 раза у день 5-й при сумісному прийомі одноразової пероральної дози мідазоламу 2 мг у дні 1-й та 5-й під час проведення курсу лікування препаратом Еменд^® у дозі 125 мг у день 1-й та у дозі 80 мг/добу у дні з 2-го по 5-й.
Під час проведення іншого дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу Еменд^® приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й, а мідазолам вводили внутрішньовенно у дозі 2 мг перед проведенням триденного курсу лікування препаратом Еменд^® та у дні 4-й, 8-й та 15-й. Еменд^® підвищував AUC мідазоламу на 25% у день 4-й та знижував AUC мідазоламу на 19% у день 8-й та на 4% — у день 15-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.
Під час проведення третього дослідження з внутрішньовенним та пероральним застосуванням мідазоламу Еменд^® приймали у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й разом з ондансетроном у дозі 32 мг у день 1-й, дексаметазоном у дозі 12 мг у день 1-й та у дозі 8 мг у дні 2–4-й. Така комбінація (тобто Еменд^®, ондансетрон та дексаметазон) знижувала AUC мідазоламу на 16% у день 6-й, на 9% у день 8-й, на 7% у день 15-й та на 17% у день 22-й. Вважалося, що ці ефекти не мали клінічної значущості.
Було проведено додаткове дослідження з внутрішньовенним введенням мідазоламу та препарату Еменд^®. Мідазолам вводився внутрішньовенно у дозі 2 мг через 1 годину після перорального прийому одноразової дози препарату Еменд^® 125 мг. Плазмова AUC мідазоламу підвищувалась у 1,5 раза. Вважалося, що цей ефект не мав клінічної значущості.
Індукція
Як слабкий індуктор CYP2C9, CYP3A4 та глюкуронізації апрепітант може знижувати плазмові концентрації субстратів, що виводяться таким шляхом, впродовж 2 тижнів після початку лікування. Цей ефект може проявлятися тільки після завершення лікування препаратом Еменд^®. Для субстратів CYP2C9 та CYP3A4 індукція є тимчасовою з досягненням максимального ефекту через 3–5 днів після закінчення триденного лікування препаратом Еменд^®. Цей ефект зберігається впродовж декількох днів, після чого повільно слабшає і не має клінічної значущості через два тижні після закінчення лікування препаратом Еменд^®. Також спостерігається слабка індукція глюкуронізації при пероральному прийомі 80 мг апрепітанту впродовж 7 днів. Інформації відносно впливу на CYP2C8 та CYP2C19 немає. Рекомендовано з обережністю застосовувати в цей період варфарин, аценокумарол, толбутамід, фенітоїн або інші активні речовини, що метаболізуються CYP2C9.
Варфарин. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, під час лікування препаратом Еменд^® та впродовж 2 тижнів після кожного триденного курсу препарату Еменд^®, який застосовується для профілактики нудоти для блювання, спричинених хіміотерапією, слід проводити пильний моніторинг протромбінового часу (МНВ). При прийомі одноразової дози 125 мг препарату Еменд^® у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й здоровими добровольцями, стан яких був стабілізований постійним прийомом варфарину, впливу препарату Еменд^® на плазмові AUC R(+) або S(-) варфарину, які визначались у день 3-й, не спостерігалося; однак спостерігалося 34% зниження мінімальної концентрації S(-) варфарину (субстрату CYP2C9), яке супроводжувалось 14% зниженням МНВ через 5 днів після закінчення застосування препарату Еменд^®.
Толбутамід. Еменд^®, який приймався у дозі 125 мг у день 1-й та 80 мг/добу у дні 2-й та 3-й, знижував AUC толбутаміду (субстрату CYP2C9) на 23% у день 4-й, на 28% у день 8-й та на 15% у день 15-й при пероральному прийомі одноразової дози толбутаміду 500 мг перед застосуванням 3-денного курсу препарату Еменд^® та у дні 4-й, 8-й та 15-й.
Гормональні контрацептиви
Під час та протягом 28 днів після застосування препарату Еменд^® ефективність гормональних контрацептивів може знижуватися. Під час лікування препаратом Еменд^® та впродовж 2 місяців після останньої дози препарату Еменд^® слід застосовувати альтернативні або додаткові методи контрацепції. Під час проведення клінічного дослідження застосовувалися одноразові дози пероральних контрацептивів, що містили етинілестрадіол та норетиндрон, з 1-го по 21-й день з препаратом Еменд^®, який приймали в дозі 125 мг у день 8-й та 80 мг/добу у дні 9-й та 10-й з внутрішньовенним ондансетроном у дозі 32 мг у день 8-й та пероральним дексаметазоном у дозі 12 мг у день 8-й та 8 мг/добу у дні 9-й, 10-й та 11-й. З 9-го по 21-й день цього дослідження зниження мінімальних концентрацій етинілестрадіолу досягало 64% та зниження мінімальних концентрацій норетиндрону досягало 60%.
Антагоністи 5-НТ₃. У клінічних дослідженнях взаємодій апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрону або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрону).
Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту.
Слід з обережністю застосовувати Еменд^® одночасно з активними речовинами, які пригнічують активність CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеаз), оскільки очікується, що така комбінація призведе до підвищення плазмових концентрацій апрепітанту.
Слід уникати супутнього застосування препарату Еменд^® з активними речовинами, які інтенсивно індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), оскільки така комбінація призводить до зниження плазмових концентрацій апрепітанту, що може спричиняти зниження ефективності препарату Еменд^®. Одночасне застосування препарату Еменд^® з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не рекомендоване.
Кетоконазол.
При прийомі одноразової дози апрепітанту 125 мг у день 5-й 10-денного курсу лікування кетоназолом (потужний інгібітор CYP3A4) у дозі 400 мг/добу AUC апрепітанту підвищувалась приблизно у 5 разів, а середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту підвищувався приблизно у 3 рази.
Рифампіцин.
При прийомі апрепітанту в одноразовій дозі 375 мг у день 9-й 14-денного курсу лікування рифампіцином (потужний індуктор CYP3A4) у дозі 600 мг/добу AUC апрепітанту знижувалась на 91%, а середній кінцевий період напіввиведення знижувався на 68%.
Дилтіазем.
У пацієнтів з помірною гіпертензією застосування апрепітанту у дозі 230 мг 1 раз на добу сумісно з дилтіаземом у дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів підвищує AUC апрепітанту вдвічі та одночасно підвищує AUC дилтіазему в 1,7 раза. Така фармакокінетична дія не впливає на ЕКГ, частоту серцебиття або артеріальний тиск, не враховуючи зміни, спричинені дією дилтіазему, що застосовується окремо.
Пароксетин.
Сумісне застосування апрепітанту у дозі 85 мг або 170 мг з пароксетином у дозі 20 мг 1 раз на добу знижує AUC обох — апрепітанту і пароксетину — приблизно на 25% та C_max приблизно на 20%.