Фуросемід (INN фуросемід) — високоактивний діуретичний препарат із групи сульфаніламідів. Фуросемід активно секретується проксимальними канальцями у сечу, перш ніж досягне місця реалізації свого ефекту у висхідному відділі петлі Генле. Саме концентрація фуросеміду в сечі визначає його сечогінний ефект (Ho K.M., Power B.M., 2010). Він інгібує пасивну реабсорбцію іонів натрію, хлору, посилює секрецію калію, а також виведення кальцію та магнію (Heo J.H. et al., 2018). Фуросемід інгібує здатність нирок концентрувати сечу та, відповідно, призводить до збільшення діурезу. Додатково фуросемід чинить слабку інгібуючу дію щодо карбоангідрази. Лікарські препарати, що інгібують карбоангідразу, збільшують виведення із сечею HCO₃^– та фосфатів (Pacifici G.M., 2013). Окрім того, фуросемід збільшує кровотік у корковому шарі нирок. Вірогідно, це пояснюється активацією калікреїн-кінінової системи та збільшенням утворення простагландинів (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).
Фуросемід застосовується у лікуванні різних захворювань, що супроводжуються затримкою рідини та набряками, у тому числі гострої та хронічної ниркової недостатності, нефротичного синдрому, захворювань печінки (асцит при цирозі), артеріальній гіпертензії. При виражених та/або рефрактерних набряках фуросемід може застосовуватися у комплексній терапії із діуретиками інших груп.
За хімічною будовою фуросемід — це похідне антранілової кислоти; 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоїл-антранілова кислота є слабкою органічною кислотою (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003). Він був синтезований на початку 1960-х років та вже у 1963 р. вперше використаний у клінічній практиці (Кириченко А.А., 2016).

Фуросемід у терапії серцевої недостатності

Серцева недостатність (СН) — клінічний синдром, при якому порушується здатність серця забезпечувати необхідну величину хвилинного об’єму крові (ХОК) та, відповідно, достатню перфузію тканин та органів. При СН відбувається цілий ряд гемодинамічних реакцій, спрямованих на підтримання ХОК, перш за все підвищення тиску наповнення камер серця. Найважливіша роль у патогенезі СН належить активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС) (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Застосовуються різні класифікації СН за ступенем тяжкості, загальною рисою більшості із них є вираженість застійних явищ, тобто набрякового синдрому. У більшості випадків терапія СН включає застосування діуретичних засобів. Їх призначення за рахунок стимуляції діурезу дозволяє досягти зменшення ОЦК та вираженості застійних явищ у периферичних тканинах (перш за все нижніх кінцівках) та легенях. У разі вираженої декомпенсації СН препарати даної групи сприяють як зниженню тиску заповнення порожнин серця, так і активності симпатоадреналової системи та РААС. Петльові діуретики, перш за все фуросемід, є препаратами вибору при гострій серцевій недостатності (ГСН) (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Фуросемід є петльовим діуретиком, що найбільш часто призначають у світі, це можна пояснити великим клінічним досвідом застосування даного препарату та більш низькою вартістю лікування порівняно з іншими препаратами цієї групи (у тому числі торасемідом). У великому міжнародному дослідженні ГСН автори виявили, що у більшості країн ЄС та США фуросемід призначається у 85% випадків усіх призначень петльових діуретиків, у той час як у Німеччині та Україні у більш ніж 60% випадків застосовується торасемід (Mentz R.J. et al., 2015). У дослідженнях було показано, що ранній початок в/в діуретичної терапії при гострій СН знижує ризик внутрішньолікарняного летального наслідку. Це свідчить про те, що ключовим фактором, який визначає прогноз лікування у хворих данної категорії, є усунення застійних явищ (Ward M.J. et al., 2018).
У дослідженні, в яке було включено 1004 пацієнти із СН, не виявлено переваг торасеміду порівняно із фуросемідом. Навпаки, при аналогічних наслідках на 30-й день лікування відмічено, що до 150-го дня терапії зростав ризик летального наслідку у групі торасеміду (Mentz R.J. et al., 2015).
Фуросемід: загальні принципи діуретичної терапії СН
Принципи застосування діуретиків у лікуванні СН:
— рекомендованими препаратами для початку сечогінної терапії є петльові діуретики;
— підбір початкової дози виконується виходячи із клінічного стану хворого, вираженості застійних явищ;
— у подальшому проводиться титрування дози з урахуванням клінічної відповіді;
— при зменшенні вираженості набрякового синдрому дозу знижують;
— обмеження вживання харчової солі (до 1,5 г/добу), може рекомендуватися обмеження кількості загальної рідини, що вживається (у тому числі з їжею);
— необхідним є регулярний контроль АТ, маси тіла, діурезу, лабораторних показників (електролітів у плазмі крові, креатиніну, гематокриту);
— у період активної діуретичної терапії у хворих із вираженою набряковістю здійснюється підбір дози діуретика, що забезпечує зменшення маси тіла хворого на 1 кг/добу;
— після зникнення набряків та інших симптомів затримки рідини рекомендується підтримувальна терапія сечогінним препаратом;
— зниження дози діуретика проводиться не раніше ніж через 1–2 тиж після зникнення набряків;
— у разі збільшення маси тіла хворого більш ніж на 1 кг за тиждень за відсутності інших видимих причин необхідно знову підвищити дозу діуретику.
Вибір способу введення визначається тяжкістю стану хворого. При помірній затримці рідини можливий пероральний прийом діуретиків, у тяжких випадках перевагу слід надавати в/в введенню, при цьому у міру поліпшення стану хворого можливий перехід із в/в введення на таблетовані форми (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Фуросемід: як подолати рефрактерність до діуретичної терапії

,
При призначенні сечогінних препаратів можливий розвиток рефрактерності до них — тобто зменшення вираженості клінічної відповіді на діуретичну терапії при збереженні ознак застійних явищ. Причинами рефрактерності, або стійкості, можуть бути зниження канальцевої секреції (внаслідок ХПН або прийому НПЗП), низький серцевий викид, що веде до зниження перфузії нирок, гіповолемія, порушення всмоктування у кишечнику (відповідно, зниження біодоступності препаратів, що застосовуються перорально), підвищене вживання натрію із їжею та ін.
Для боротьби із рефрактерністю необхідно нормалізувати вживання рідини, обмежити вживання натрію з їжею. Бажано контролювати електролітний склад крові. При гіповолемії проводиться її корекція. Також рекомендується зниження дози інгібіторів АПФ. Рекомендується підвищити дозу/кратність прийому діуретика або перейти на в/в введення.
Окрім того, для подолання стійкості до діуретика рекомендується застосування комбінованих схем терапії: наприклад, комбінацій фуросеміду та гідрохлоротіазиду, фуросеміду та спіронолактону, фуросеміду із гідрохлоротіазидом та спіронолактоном (Швец Н.И. и соавт., 2008).
Біодоступність фуросеміду у здорових людей становить близько 50% із широким діапазоном 20–80%, значною мірою ця варіабельність зумовлена відмінностями в абсорбції у ШКТ, яка залежить від випорожнення шлунка та прийому їжі. Абсорбція при сублінгвальному застосуванні не залежить від цих факторів та може мати терапевтичні переваги для певних груп пацієнтів. У першу чергу, в/в введення Фуросеміду застосовується при декомпенсованій СН, коли потрібно швидко досягти сечогінного ефекту, а всмоктування фуросеміду у кишечнику може бути порушене через набряк ШКТ. Таким чином, час досягнення пікової сироваткової концентрації та концентрації препарату у сироватці крові після перорального прийому можуть бути різними у компенсованих та декомпенсованих пацієнтів при пероральному прийомі препарату, в той час як Т_½ залишається аналогічним. Було запропоновано сублінгвальне застосування таблеток Фуросеміду у випадках, коли в/в введення препарату не є доступним та існує ризик порушення всмоктування препарату у ШКТ (Haegeli L. et al., 2007).

Фуросемід

: інші сфери застосування

Асцит — найбільш часте ускладнення цирозу печінки, що розвивається у близько 50% пацієнтів, яке відмічають протягом 10 років. Виникнення асциту вважається предиктором розвитку інших ускладнень портальної гіпертензії, у тому числі кровотечі із варикозно розширених вен стравоходу та печінкової енцефалопатії і навіть летального наслідку. Асцит часто є причиною госпіталізації пацієнтів із декомпенсованим цирозом печінки. На сьогодні у разі асциту, що зумовлений цирозом печінки, зазвичай рекомендується титрування дози пероральних діуретиків. Препаратами вибору є фуросемід та спіронолактон і їх комбінації. У дослідженнях показані безпека та ефективність фуросеміду в лікуванні даної патології (Rogers A.N. et al., 2013).
Застосування петльових діуретиків та фуросеміду є невід’ємною частиною комплексної терапії ХНН. Воно необхідне для покращення якості життя та зниження ризику летального наслідку у хворих даної категорії. При цьому у пацієнтів із ХНН можливе зниження ефекту фуросеміду. Це може бути зумовлено гіпоальбумінемією, зменшенням кількості функціонуючих нефронів у нирках, зниженням клубочкової фільтрації натрію, порушенням надходження препарату у ниркові канальці. Для подолання зниження діуретичного ефекту можливе застосування фуросеміду у комбінації із тіазидними діуретиками, оскільки діючи у різних відділах нефрону, вони взаємодоповнюють та взаємопосилюють дію одне одного (Фетисова Н.В., Лукичев Б.Г., 2003).
Задовільну діуретичну відповідь на прийом Фуросеміду у хворих із нирковою недостатністю можна розглядати як непряму ознаку збереження деякої залишкової функції нирок (Ho K.M., Power B.M., 2010).
Фуросемід може застосовуватися у пацієнтів із ризиком розвитку гострої ниркової недостатності (ГНН). Наприклад, було показано, що Фуросемід знижує портальну гіпертензію та покращує швидкість клубочкової фільтрації у пацієнтів із портальною гіпертензією та асцитом, вірогідно, за рахунок пригнічення гіперреактивності осі ренін — ангіотензин — альдостерон. Фуросемід також виявляється більш ефективним, ніж маніт, у поєднанні із в/в гідратацією із застосуванням 0,9% фізіологічного р-ну для попередження нефротоксичності, що викликана цисплатином. У пацієнтів із супутнім гострим ураженням легень без ознак гемодинамічної нестабільності, які знаходяться на ШВЛ, фуросемід показаний для попередження застійних явищ у легенях.
В експериментальних дослідженнях на моделі ізольованої перфузованої нирки було показано, що фуросемід зменшує пошкодження мозкової речовини нирок в умовах гіпоксії. Фуросемід може покращити забезпечення нефронів киснем за рахунок пригнічення активності котранспортера Na-K-Cl₂ та збільшення продукції простагландинів та ниркового кровотоку. Проте слід мати на увазі, що ці ефекти нівелюються прийомом НПЗП та зневодненням. Фуросемід сприяє збільшенню виведення води, натрію, калію, бікарбонату та кальцію із сечею та, таким чином, може застосовуватися для зниження тяжкості гіперкаліємії, ацидозу та перевантаження рідиною при ГНН легкого ступеня. Так само Фуросемід може застосовуватися для корекції гіперхлоремічного ацидозу після введення великої кількості 0,9% фізіологічного р-ну в/в, при достатній або надмірній гідратації хворого (Ho K.M., Power B.M., 2010).
Фуросемід широко застосовується у якості додаткового засобу при артеріальній гіпертензії (АГ). У нещодавньому дослідженні, що включило 184 пацієнти із АГ, оцінювалася ефективність моксонідину та комбінації моксонідин + фуросемід. Було встановлено, що моксонідин виявляв виражений гіпотензивний ефект у пацієнтів із гіперсимпатикотонією. У той же час комбінована терапія із додаванням фуросеміду дозволяла досягти зниження АТ у пацієнтів як із, так і без підвищеного тонусу симпатичної нервової системи. Підвищення тонусу симпатичної нервової системи діагностувалося із урахуванням таких критеріїв: переважне підвищення систолічного АТ, прискорення пульсу та ЧСС, нервове збудження, схильність до гіперемії шкірних покривів. При цьому слід відмітити меншу частоту розвитку побічних ефектів у групі комбінованої терапії (Руксин В.В. и др., 2014).

Фуросемід: висновки

Перші представники групи петльових діуретиків, у тому числі фуросемід, були синтезовані у 1960-ті роки (Pacifici G.M., 2013). Із тих пір препарати цієї групи стали наріжним каменем терапії набрякового синдрому. Завдяки потужному сечогінному ефекту фуросемід широко застосовується у терапії СН. Для досягнення найкращого ефекту діуретичної терапії при цьому рекомендується індивідуальний підбір дози (20–80 мг/добу та вище) залежно від вираженості вихідної затримки рідини та під щоденним контролем АТ, діурезу та зменшення маси тіла хворого.