фармакодинаміка. Механізм дії. Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник ХС. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівнів ХС.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамічна дія. Крестор знижує підвищений рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС та ТГ і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також знижує рівні апоВ, ХС неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (табл. 1). Крестор також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.
Таблиця 1
Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Доза	N	ХС ЛПНЩ	Загальний ХС	ХС ЛПВЩ	ТГ	ХС неЛПВЩ	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	–3	–7	–3	0
5	17	–45	–33	13	–35	–44	–38	4
10	17	–52	–36	14	–10	–48	–42	4
20	17	–55	–40	8	–23	–51	–46	5
40	18	–63	–46	10	–28	–60	–54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тиж після початку застосування лікарського засобу, 90% максимального ефекту — через 2 тиж. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тиж та триває надалі.
Клінічна ефективність та безпека. Крестор ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією — із гіпертригліцеридемією або без неї — незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.
За об’єднаними даними досліджень ІІІ фази, Крестор ефективно знижував рівні ХС у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією IIa та IIb типу (середній початковий рівень ХС ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним настановою Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80% пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали Крестор у дозах 20–80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тиж лікування) ХС ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування лікарського засобу Крестор у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів (включаючи 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС ЛПНЩ знизився в середньому на 22%.
У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект лікарського засобу Крестор на зниження рівня ТГ при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком розвитку ІХС (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10% протягом 10 років), середнім значенням ХС ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії — ТКІМСА) були рандомізовані у дві групи та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на –0,0145 мм/рік (95% довірчий інтервал –0,0196, –0,0093; p<0,0001). Зміна порівняно з вихідним рівнем становила –0,0014 мм/рік (–0,12%/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12%/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи не продемонстровано. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ІХС, які не є представниками цільової популяції застосування лікарського засобу Крестор у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засіб первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років).
Учасники дослідження були випадковим чином розподілені в групи плацебо (n=8901) або розувастатину в дозі 20 мг 1 раз на добу (n=8901) і їх спостерігали в середньому протягом 2 років.
Концентрація ХС ЛПНЩ знизилася на 45% (p<0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.
У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) виявлено значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику становило 8,8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності залишався незміненим у цій групі високого ризику (р=0,193). У post-hoc аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥5% за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком старше 65 років) виявлено значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику залишався незміненим (р=0,076).
У дослідженні JUPITER 6,6% учасників групи прийому розувастатину та 6,2% учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% — плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% — плацебо) та висип (0,02% у групі розувастатину, 0,03% — плацебо). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, вищою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7% у групі розувастатину, 8,6% — плацебо), назофарингіт (7,6% у групі розувастатину, 7,2% — плацебо), біль у спині (7,6% у групі розувастатину, 6,9% — плацебо) та міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% — плацебо).
Діти. У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176; 97 учасників чоловічої та 79 — жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=173; 96 учасників чоловічої та 77 — жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10–17 років (на II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому), із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тиж отримували розувастатин у дозі 5; 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тиж. На початку дослідження вік близько 30% пацієнтів становив 10–13 років та близько 17; 18; 40 та 25% із них знаходились на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно.
Рівень ХС ЛПНЩ знизився на 38,3; 44,6 та 50,0% відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5; 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо.
Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг 1 раз на добу) у 70 із 173 пацієнтів (40,5%) вдалося досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ <2,8 ммоль/л.
Після 52 тиж досліджуваного лікування не виявлено жодного впливу на ріст, масу, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Це дослідження (n=176) неприйнятне для порівняння рідкісних небажаних явищ.
Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці 6–17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 — жіночої статі, стадія розвитку за Таннером <II–V). Початкова доза для всіх пацієнтів становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком 6–9 років (n=64) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а пацієнтам віком 10–17 років (n=134) — до максимальної дози 20 мг один раз на добу.
Після 24 міс лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило −43% (вихідний рівень: 236 мг/дл, 24-й місяць: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило −43% (вихідний рівень: 234 мг/дл, 24-й місяць: 124 мг/дл), −45% (вихідний рівень: 234 мг/дл, 24-й місяць: 124 мг/дл) та −35% (вихідний рівень: 241 мг/дл, 24-й місяць: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до <10, від 10 до <14 і від 14 до <18 років відповідно.
Результатом застосування розувастатину у дозах 5; 10 і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС ЛПВЩ, загальний ХС, ХС неЛПВЩ, ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загальний ХС/ХС ЛПВЩ, ТГ/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-І. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.
Після 24 міс лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому перехресному дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком 6–17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езетимібом або аферезом, продовжували отримувати це лікування протягом усього дослідження.
Статистично значуще (p=0,005) зниження рівня ХС ЛПНЩ (22,3%; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тиж лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження рівня загального ХС (20,1%, р=0,003), ХС неЛПВЩ (22,9%, р=0,003) і апоВ (17,1%, р=0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тиж лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС ЛПНЩ через 6 тиж лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тиж лікування плацебо зберігалося протягом 12 тиж безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС ЛПНЩ (8,0%), загального ХС (6,7%) і ХС неЛПВЩ (7,4%) після 6 тиж лікування з титруванням дози до 40 мг.
Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів до 90 тиж зниження рівня ХС ЛПНЩ зберігалося в межах від −12,1% до −21,3%.
У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (у віці 8–17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС ЛПНЩ (21,0%), загального ХС (19,2%) та ХС неЛПВЩ (21,0%) від вихідного рівня після 6 тиж лікування розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень розувастатину у всіх підгрупах дітей з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. ЗАСТОСУВАННЯ для отримання інформації щодо застосування дітям).
Фармакокінетика. Всмоктування. C_max розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 год після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить близько 20%.
Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить близько 134 л. Близько 90% розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP 2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Близько 5% виводиться із сечею у незміненій формі. Т_½ із плазми крові становить близько 19 год і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу лікарського засобу із плазми крові становить близько 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7%). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.
Линійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі групи пацієнтів
Вік та стать. Не виявлено клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. Діти).
Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японської, китайської, філіппінської, в’єтнамської та корейської етнічної групи) медіанні значення AUC та C_maxприблизно вдвічі вищі, ніж в осіб європеоїдної раси; у пацієнтів індійського походження медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної раси.
Порушення функції нирок. У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю не відзначено. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту — в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вищими, ніж у здорових добровольців.
Порушення функції печінки. У дослідженні пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у ≤7 балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів, стан яких оцінюється у >9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.
Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати нижчу добову дозу лікарського засобу Крестор.
Діти. Два дослідження фармакокінетики розувастатину (у вигляді таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10–17 років або 6–17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція лікарського засобу в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 роки спостережень.