Зафірон ― бронхорозширювальний препарат, що містить у своєму складі в якості діючої речовини формотерол ― селективний агоніст β₂-адренорецепторів. Тривалість дії препарату після одноразової інгаляції ― до 12 год. Формотерол було запатентовано у 1972 р. та введено в медичну практику з 1998 р. (Fischer J., Ganellin C.R., 2006). Зафірон викликає бронходилатацію завдяки розслаблювальному впливу на гладкі м’язи бронхів. До його переваг відносяться мінімальний вплив на серцево-судинну систему при застосуванні в рекомендованих дозах. Препарат гальмує вивільнення гістаміну, лейкотрієнів та простагландину D₂ з опасистих клітин. При бронхоспазмі, спровокованому дією алергенів, це додатково забезпечує ефективність Зафірону. Основні сфери застосування препарату ― підтримувальна терапія ХОЗЛ та, переважно в комбінації з інгаляційними кортикостероїдами (ІКС), БА. Також формотерол може ефективно полегшувати бронхообструкцію в разі застосування за вимогою (Qi Jian Cheng Q.J. et al., 2016).

ХОЗЛ: призначити формотерол?

Медикаментозна терапія даного захворювання спрямована на зменшення вираженості хронічних симптомів кашлю, надлишкового виділення мокротиння та задишки (Aguilar-Shea A.L., Bonis J., 2019). Лікування ХОЗЛ спрямоване на покращення якості життя та зниження частоти загострень, оскільки існує кореляція між частотою загострень та швидким прогресуванням зниження функції легень і смертністю (GOLD 2019).
Підтримувальна терапія ХОЗЛ заснована на інгаляційній терапії бронходилататорами тривалої дії однієї з наступних груп: мускаринові антагоністи тривалої дії (англ. LAMA), β₂-агоністи тривалої дії (БАТД, англ. LABA) та ІКС, у вигляді монотерапії або в комбінації 2–3 препаратів, як в окремих пристроях для доставки, так і у вигляді одного інгалятора (Aguilar-Shea A.L., Bonis J., 2019). У той же час жодний із лікарських засобів, що існують на сьогодні, достовірно не покращує виживаємість хворих на ХОЗЛ (Duffy S.P., Criner G.J., 2019).
Глобальну ініціативу з хронічного обструктивного захворювання легень (GOLD) було засновано в 1998 р. Згідно з новою редакцією GOLD (GOLD 2019) для діагностики ХОЗЛ використовують три основних критерії: співвідношення об’єм форсованого видиху за 1 с (ОФВ1)/форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) <0,70, що «підтверджує наявність постійного обмеження повітряного потоку»; клінічна картина, яка включає такі хронічні симптоми, як задишка, кашель, виділення мокротиння, та анамнез: значний вплив шкідливих подразників, таких як паління цигарок у минулому (10 та більше пачко/років) або інші впливи навколишнього середовища (зазвичай це шкідливі фактори робочого середовища, промислові полютанти або пічний дим) (Mirza S., 2018).
Відповідно до рекомендацій GOLD залежно від вираженості симптомів та кількості загострень, ХОЗЛ розділяють на 4 групи ― A, B, C, D (GOLD 2019). У групах А та В рекомендується монотерапія БАТД, у тому числі формотеролом, у випадку ж її недостатності ― його комбінація з препаратами інших груп, як в окремих інгаляторах, так і в одному пристрої для доставки. При цьому β₂-агоністи короткої дії рекомендовані лише для короткочасного усунення симптомів, але не для щоденного використання (Mirza S., 2018). Замість останніх можливим є застосування Зафірону для швидкого полегшення симптомів.

Місце Зафірону в терапії БА

БА відмічають у близько 300 млн людей по всьому світу, вона є одним з найбільш розповсюджених хронічних захворювань (O’Byrne P.M. et al., 2017). Незважаючи на успіхи в терапії даної хвороби, захворюваність на БА у світі (перш за все в країнах, що розвиваються) усе ще підвищується. Основними проявами БА є напади задухи, у тому числі такі, які пробуджують пацієнта від нічного сну або пов’язані з фізичним навантаженням чи провокуються контактом з алергенами. Також до симптомів БА відносяться дискомфорт у грудях, задишка, хрипи, які не лише вислуховуються лікарем при аускультації, але й часто відчуваються самим пацієнтом (To T. et al., 2017; Brite J. et al., 2019). Хоча у значної кількості хворих відмічають БА легкого ступеня вираженості, у більшості контроль захворювання є недостатнім, симптоми виникають щоденно та ризик загострень залишається високим (O’Byrne P.M. et al., 2017). Погана прихильність до регулярного підтримувального лікування також є серйозною проблемою та вважається основною причиною поганого контролю при БА (O’Byrne P.M. et al., 2017). Глобальна ініціатива з боротьби з астмою (GINA) була заснована під егідою ВООЗ у 1993 р. GINA готує наукові звіти щодо БА, заохочує розповсюдження та реалізацію рекомендацій, а також сприяє міжнародному співробітництву у сфері досліджень БА (Reddel H.K. et al., 2019).
Стратегія GINA приділяє велику увагу зниженню показників пов’язаних із БА летальних наслідків та тяжких загострень, ефективності контролю симптомів та функції легень (Reddel H.K. et al., 2019).
Міжнародні настанови з астми рекомендують підвищувати дозу ІКС або додавати модифікатори лейкотрієнових рецепторів, або застосовувати інгаляційні β₂-агоністи тривалої дії (LABA) у поєднанні з ІКС, у випадку недостатнього контролю симптомів у дорослих та дітей під час лікування низькими дозами ІКС (Reddel H.K. et al., 2019). Застосування БАТД при БА розглядається як кращий варіант контролюючої терапії в доповнення до ІКС (Jackson C.M., Lipworth B., 2004).
Формотерол може призначатися як у якості монотерапії, так і у складі комплексного лікування (перш за все з ІКС), а також застосовуватися в якості препарату швидкої допомоги (за вимогою) у разі виникнення нападу задухи при БА (Qi Jian Cheng Q.J. et al., 2016). Нарешті, останні дані свідчать про те, що спазм бронхів, що повторюється, викликає стрес епітеліальних клітин, це може призвести до ремоделювання, а отже, погіршення перебігу БА. Відповідно, застосування БДТД є способом попередження змін у бронхах, що прогресують (Miraglia del Giudice M. et al., 2013).
У 1970-ті роки велика кількість випадків смерті, пов’язаних з БА, викликала серію досліджень «випадок-контроль», у результаті чого було встановлено, що β-агоністи короткої дії підвищують ризик виникнення летального наслідку (Dissanayake S.B., 2015). У результаті метааналізу, проведеного FDA, було виявлено, що тривала монотерапія β-агоністами (LABA) підвищує ризик серйозних, пов’язаних із БА несприятливих реакцій ― збільшення кількості загострень цього захворювання та летальних наслідків (Dissanayake S.B., 2015). У іншому дослідженні також було встановлено, що тривале застосування БАТД, таких як формотерол та сальметерол, пов’язане з підвищенням ризику виникнення летального наслідку та частоти розвитку загострень БА, особливо при монотерапії даними препаратами (Jacobson G.A. et al., 2018). Встановлено, що тривале застосування цих препаратів може призвести до зниження їх бронходилатуючих ефектів. Існують також застереження щодо розвитку гіперчутливості бронхів, пов’язаної з тривалим застосуванням БАТД (Jacobson G.A. et al., 2018). Відповідно до GINA препарати БАТД не рекомендовані в якості монотерапії при БА. Препарати даної групи слід застосовувати в комбінації з ІКС.

Дослідження

Курці з БА та ХОЗЛ менш чутливі до лікування глюкокортикоїдами (ГК) ніж пацієнти, які не палять (Marchini G. et al., 2019). Нижча чутливість до терапії ГК, вірогідно, зумовлена складними молекулярними механізмами. В експерименті на культурах людських клітин гладких м’язів бронхів було вивчено вплив водного екстракту цигаркового диму (ВЕЦД) на їх чутливість до ГК беклометазону та флютиказону. Виявлено, що ВЕЦД порушує транслокацію ГК у ядро та фосфорилювання рецепторів до КГ, а також трансактивацію окремих генів, що беруть участь у реалізації протизапальної дії ГК (серед них так звана ГК-індукована лейцинова молнія (ГІЛМ; англ. GC-induced leucine zipper — GILZ). При цьому формотерол протидіє ефектам ВЕЦД за рахунок трансактивації відповідних генів (ГІЛМ), не впливаючи на фосфорилювання рецепторів до ГК або їх проникнення в ядро. Таким чином, дія формотеролу та ГК ― беклометазону та флютиказону, у курців з БА та ХОЗЛ є комплементарною (Marchini G. et al., 2019).
Враховуючи наявні дані щодо зв’язку тривалої монотерапії БАТД при БА та підвищенні потенційного ризику смерті й розвитку загострень, за запитом FDA було проведено постмаркетингове дослідження для виявлення можливих ризиків та визначення безпеки довготривалого застосування препаратів цієї групи у пацієнтів із ХОЗЛ (Hanania N.A. et al., 2018). Було проведено аналіз даних 1071 пацієнта (середній вік — 62,6 року; 48,5% — чоловіки) з ХОЗЛ середнього та тяжкого ступеня тяжкості, серед яких 541 отримував формотерол, а 530 — плацебо 2 р/добу інгаляційно. Визначали смертність від респіраторних захворювань, кількість госпіталізацій, пов’язаних із загостреннями ХОЗЛ, та відвідувань лікувально-профілактичних закладів протягом 1 року спостереження. Також визначали спірометричні показники, оцінювали ЧСС як показник стану серцево-судинної системи. За результатами аналізу отриманих даних було зроблено висновок: формотерол не поступався за безпекою плацебо. У групі формотеролу не зареєстровано летальних наслідків, пов’язаних з респіраторними захворюваннями протягом періоду спостереження, кількість побічних ефектів не відрізнялася достовірно між групами, як і показники ЧСС. При цьому порівняно з плацебо формотерол продемонстрував значні покращення спірометричних показників (ОФВ1, ОФВ1/ФЖЄЛ) та клінічної картини (перш за все вираженості задишки) (Hanania N.A. et al., 2018).
Було проведено дослідження, спрямоване на вивчення показників дихальної функції та вираженості задишки у пацієнтів з ХОЗЛ після одноразового застосування порошкового інгалятора формотеролу (ПІФ) порівняно з тіотропію бромідом.
52 амбулаторних пацієнти з ХОЗЛ (стадія GOLD 2 або 3) отримували або одноразову інгаляцію ПІФ (9 мкг) або тіотропію бромід (18 мкг). Тестування дихальної функції проводилося до і через 15; 60 та 120 хв після введення препарату. Окрім оцінки спірометричних показників, використовувалася візуальна аналогова шкала (ВАШ) (діапазон 0–10 см) та модифікована шкала Борга (бали 0–10) для оцінки вираженості задишки та переносимості фізичних навантажень відповідно. Показники по ВАШ та шкалі Борга при цьому достовірно корелювали з ОФВ1. Порівнювали отримані до та після лікування результати, під час їх аналізу було констатовано: ПІФ є більш ефективним, аніж тіотропію бромід, стосовно швидкого покращення функції легень та зменшення вираженості симптомів у пацієнтів із ХОЗЛ (Ohbayashi H., 2017).
Під час аналізу даних щодо 2834 пацієнтів з БА, серед яких 1416 приймали формотерол, а 1416 ― сальбутамол, було отримано наступні результати. Не виявлено суттєвої різниці в загальній кількості побічних явищ, які виникли (21,3 та 20,9% відповідно). У той же час у пацієнтів, що приймали формотерол, значно рідше виникали загострення БА. Також у групі формотеролу була зафіксована менша потреба в застосуванні препарату за вимогою для усунення симптомів (Cheng Q.J. et al., 2016).

Висновки

Зафірон показаний як для базисної терапії ХОЗЛ та БА, так і для застосування в якості препарату першої допомоги в разі виникнення респіраторних симптомів, пов’язаних із бронхіальною обструкцією, завдяки швидкому розвитку бронходилататорного ефекту. Він може бути призначений як в якості монотерапії у хворих на ХОЗЛ груп А і В, так і в комбінації з іншими препаратами. При БА необхідно віддати перевагу комбінуванню препарату з ІКС. Також комбінація Зафірону з ІКС дозволяє підвищити чутливість до терапії останніми в курців. Зафірон може призначатися для усунення явищ порушення бронхіальної прохідності при хронічному бронхіті та емфіземі.