фармакодинаміка.
Фармакодинамічні властивості. Олмесартану медоксоміл є сильнодіючим перорально активним селективним антагоністом рецепторів (тип AT₁) ангіотензину II. Очікується, що він блокує всі дії ангіотензину II, які опосередковані рецептором AT₁, незалежно від джерела і шляху синтезу ангіотензину II. Селективний антагонізм рецепторів AT₁ ангіотензину II призводить до підвищення рівня реніну в плазмі крові та концентрацій ангіотензину I і II, а також до деякого зниження концентрації альдостерону у плазмі крові.
Ангіотензин II є основним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і відіграє важливу роль у патофізіології АГ через рецептори типу 1 (AT₁).
Клінічна ефективність і безпека. При АГ олмесартану медоксоміл спричиняє дозозалежне тривале зниження АТ. Немає свідчень щодо виникнення артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, тахіфілаксії під час тривалого лікування або cиндрому відміни після припинення лікування.
Одноразовий добовий прийом дози олмесартану медоксомілу забезпечує ефективне і м’яке зниження АТ протягом 24 год. Одноразовий добовий прийом дози препарату забезпечує таке ж зниження АТ, як і при застосуванні його добової дози, розподіленої на 2 прийоми протягом доби.
При безперервному лікуванні максимальне зниження АТ досягається через 8 тиж після початку терапії, хоча суттєве зниження АТ спостерігається вже через 2 тиж лікування. При застосуванні разом з гідрохлоротіазидом спостерігається додаткове зниження АТ і такий супутній прийом препаратів переноситься добре.
Вплив олмесартану на летальність і захворюваність поки що невідомий.
У ході рандомізованого дослідження олмесартану і запобігання мікроальбумінурії при цукровому діабеті (дослідження ROADMAP), до якого було залучено 4447 пацієнтів з діабетом II типу, з нормоальбумінурією і з принаймні одним чинником ризику серцево-судинних захворювань, вивчали можливість відтермінування початку розвитку мікроальбумінурії завдяки лікуванню олмесартаном. Протягом наступного дослідження, що тривало в середньому 3,2 року, пацієнти отримували олмесартан або плацебо в додаток до інших антигіпертензивних лікарських засобів, окрім інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА).
За критерієм клінічних спостережень первинної кінцевої точки дослідження продемонструвало достовірне зниження первинної кінцевої точки у подовженні часу до появи мікроальбумінурії в групі олмесартану.
Після поправки на розбіжність показників АТ таке зниження ризику вже не було статистично значущим. Мікроальбумінурія розвинулася у 8,2% (178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8% (210 з 2139) пацієнтів групи плацебо.
За критеріями клінічних спостережень вторинних кінцевих точок випадки серцево-судинних порушень траплялися у 96 пацієнтів (4,3%), які приймали олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2%) групи плацебо. Частота летальних наслідків через серцево-судинні захворювання була вищою при застосуванні олмесартану, ніж при застосуванні плацебо (15 пацієнтів (0,7%) порівняно з 3 хворими (0,1%)), незважаючи на подібну частоту випадків нелетального інсульту (14 пацієнтів (0,6%) порівняно з 8 хворими (0,4%)), нелетального інфаркту міокарда (17 пацієнтів (0,8%) порівняно з 26 хворими (1,2%)) та летальних наслідків від інших, не пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями причин (11 пацієнтів (0,5%) порівняно з 12 хворими (0,5%)). При застосуванні олмесартану загальна летальність у чисельному відношенні зростала (26 пацієнтів (1,2%) порівняно з 15 хворими (0,7%)), що було головним чином результатом більшої кількості летальних випадків внаслідок серцево-судинних захворювань.
У ході дослідження діабетичної нефропатії стосовно зниження частоти випадків кінцевої стадії захворювання нирок при застосуванні олмесартану (дослідження ORIENT) вивчався вплив олмесартану на ниркові та серцево-судинні наслідки у 577 відібраних рандомізованим чином японців і китайців, хворих на цукровий діабет II типу, з явною нефропатією. Протягом наступного дослідження, що тривало в середньому 3,1 року, пацієнти отримували олмесартан або плацебо в додаток до інших антигіпертензивних ліків, включаючи інгібітори АПФ.
Первинна комбінована кінцева точка (тривалість часу до моменту першого подвоєння концентрації креатиніну в сироватці крові, кінцева стадія захворювання нирок, летальний наслідок з будь-яких причин) зареєстрована у 116 пацієнтів групи олмесартану (41,1%) і у 129 пацієнтів групи плацебо (45,4%) (відносний ризик (ВР) 0,97 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75–1,24); p=0,791). Вторинна комбінована кінцева точка, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, відзначена у 40 пацієнтів, які приймали олмесартан (14,2%), і у 53 пацієнтів групи плацебо (18,7%). Ця комбінована кінцева точка, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, включала летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань у 10 (3,5%) пацієнтів, які приймали олмесартан, порівняно з 3 пацієнтами (1,1%) групи плацебо, загальну летальність 19 (6,7%) пацієнтів порівняно з 20 (7,0%) хворими, нелетальний інсульт у 8 (2,8%) пацієнтів порівняно з 11 хворими (3,9%) і нелетальний інфаркт міокарда у 3 (1,1%) пацієнтів порівняно з 7 хворими (2,5%) відповідно.
Педіатрична популяція. Антигіпертензивні ефекти олмесартану медоксомілу в педіатричної популяції були проаналізовані в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 302 пацієнтів віком 6–17 років. Досліджувана група складалася з пацієнтів негроїдної раси (112 пацієнтів) та групи (190 пацієнтів), змішаної в расовому відношенні (серед них — 38 пацієнтів негроїдної раси). Причиною АГ була переважно есенціальна гіпертензія (87% із групи пацієнтів негроїдної раси та 67% зі змішаної групи). Пацієнти з масою тіла від 20 до <35 кг були рандомізовані в групи, котрим застосовували 2,5 мг олмесартану медоксомілу (низька доза) або 20 мг (висока доза) 1 раз на добу, а пацієнти з масою тіла ≥35 кг були рандомізовані у групи, котрим застосовували 5 мг препарату (низька доза) або 40 мг (висока доза) 1 раз на добу. У дозі, підібраній залежно від маси тіла, олмесартану медоксоміл значно знижував як систолічний, так і діастолічний АТ. Як при низьких, так і при високих дозах олмесартану медоксоміл значно знижував систолічний АТ — відповідно на 6,6 та 11,9 мм рт. ст. (від початкового рівня). Даний ефект спостерігався також під час фази відміни, що тривала 2 тиж у додатково рандомізованих групах, під час якої як середній систолічний, так і діастолічний АТ демонстрували статистично значуще відновлення симптомів у групі плацебо порівняно з групою, що отримувала олмесартану медоксоміл. У педіатричної популяції лікування було ефективним як при первинній, так і при вторинній АГ. Так само як і у дорослих пацієнтів, АТ у дітей негроїдної раси знижувався меншою мірою. У тому ж дослідженні 59 пацієнтів віком 1–5 років із масою тіла ≥5 кг у відкритій фазі дослідження отримували 0,3 мг/кг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу протягом 3 тиж, а потім — у подвійній сліпій фазі дослідження — були рандомізовані в групи, що отримували або олмесартану медоксоміл, або плацебо. Через 2 тиж після відміни середній систолічний/діастолічний АТ у нижній точці був на 3/3 мм рт. ст. нижче у групі, що отримувала згідно з рандомізацією олмесартану медоксоміл; дана різниця в показниках АТ не була статистично значущою (95% ДІ −2–7/−1–7).
Інша інформація. У ході 2 великих рандомізованих контрольованих дослідженнях — дослідження ONTARGET (глобальне дослідження кінцевої точки при окремому застосуванні телмісартану і при його застосуванні в поєднанні з раміприлом) і дослідження VA NEPHRON-D (дослідження щодо нефропатії при цукровому діабеті, що проводилося Міністерством у справах ветеранів США), вивчали поєднання інгібіторів АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА II).
Дослідження ONTARGET здійснювалося із залученням пацієнтів з історією серцево-судинних або цереброваскулярних захворювань, або цукрового діабету II типу з ознаками розвитку ускладнень. Дослідження VA NEPHRON-D здійснювалося із залученням хворих із цукровим діабетом II типу і діабетичною нефропатією.
Ці дослідження показали, що в порівнянні з монотерапією, застосування комбінованої терапії не привело до отримання значимого корисного ефекту щодо наслідків і летальності з причини ниркових та/або серцево-судинних захворювань, але спричинило підвищення ризику гіперкаліємії, гострого пошкодження нирок та/або артеріальної гіпотензії. Враховуючи подібні фармакодинамічні властивості інгібіторів АПФ і БРА II, отримані висновки є справедливими і для інших представників цих категорій лікарських засобів. Таким чином, пацієнтам з діабетичною нефропатією не можна застосовувати разом інгібітори АПФ і БРА II.
Дослідження ALTITUDE (дослідження аліскірену при цукровому діабеті II типу із застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними і нирковими захворюваннями) було присвячено вивченню користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або БРА II при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом II типу і хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням або з обома такими хворобами. Це дослідження було швидко припинено у зв’язку зі зростанням ризику виникнення небажаних ефектів. У порівнянні з групою плацебо, у пацієнтів групи аліскірену смерть з причини серцево-судинних захворювань та інсульту в чисельному відношенні була більш частою, а відповідні небажані ефекти й серйозні небажані ефекти (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) реєструвалися частіше також у пацієнтів групи аліскірену.
Фармакокінетика. Всмоктування та розподіл. Олмесартану медоксоміл — це проліки. Він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику і в портальній крові під час абсорбції з травного тракту.
У плазмі крові чи в продуктах виділення олмесартану медоксоміл, що не розпався, або незмінений боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середнє абсолютне значення біодоступності олмесартану з таблетованої лікарської форми становить 25,6%.
Середнє максимальне значення (C_max) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 год після внутрішнього застосування препарату, і концентрація його у плазмі крові зростає майже лінійно з підвищенням одноразової пероральної дози до 80 мг.
Їжа практично не впливає на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
У фармакокінетиці олмесартану не спостерігалося жодної клінічно значущої різниці за статтю.
Зв’язування олмесартану медоксомілу з білками плазми крові є значним (99,7%), але потенціал для клінічно значущого зсуву величини зв’язування з білками при взаємодії олмесартану з іншими одночасно застосованими лікарськими засобами з високим ступенем зв’язування з білками є низьким (що підтверджується фактом відсутності клінічно значущої взаємодії між олмесартаном медоксомілом і варфарином). Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після в/в введення є малим (16–29 л).
Метаболізм і виведення. Загальний плазмовий кліренс, як правило, становив 1,3 л/год (КВ, 19%) і був відносно повільним порівняно з кровообігом у печінці (приблизно 90 л/год). Після введення одноразової пероральної дози олмесартану медоксомілу, поміченого ізотопом ¹⁴C, 10–16% введеної радіоактивності виводилося із сечею (переважна кількість — протягом 24 год після введення дози), а залишок радіоактивності виводився з калом. Спираючись на показник системної доступності (25,6%), можна підрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40%), так і через печінку та жовчовивідні шляхи (приблизно 60%). Уся виведена радіоактивність була визначена як олмесартан. Жодного іншого значущого метаболіту виявлено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану є мінімальною. Оскільки значна частка олмесартану виводиться через жовчовивідні шляхи, застосування препарату у пацієнтів з обструкцією жовчовивідних шляхів є протипоказаним (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Кінцевий T_½ олмесартану знаходився в діапазоні від 10 до 15 год після багаторазового перорального застосування. Стабільний стан досягався після прийому перших кількох доз препарату, причому подальшого його накопичення не спостерігалося через 14 днів повторного прийому. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/год і не залежав від дози.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
Педіатрична популяція. Фармакокінетику олмесартану досліджували у пацієнтів з АГ віком 1–16 років. Кліренс олмесартану у даних пацієнтів був схожим на кліренс дорослих пацієнтів з поправкою на масу тіла.
Інформація про фармакокінетику в педіатричних пацієнтів з порушеннями функцій нирок відсутня.
Особи літнього віку (65 років і старше). У пацієнтів з АГ AUC у стабільному стані збільшувалася приблизно на 35% у пацієнтів літнього віку (віком 65–75 років) і приблизно на 44% у пацієнтів віком від 75 років, порівняно з групою молодшого віку. Це щонайменше частково може бути пов’язано із середнім зниженням функції нирок у цій групі пацієнтів.
Порушення функції нирок. У пацієнтів з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції нирок показники AUC у стабільному стані збільшилися відповідно на 62%, 82% і 179% порівняно з такими показниками у здорових добровольців групи контролю (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. Після одноразового перорального застосування показники AUC олмесартану у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки були відповідно на 6% і 65% вищими, ніж такі показники у відповідних здорових добровольців. Через 2 год після прийому препарату у здорових добровольців і пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки незв’язана частка олмесартану становила відповідно 0,26%, 0,34% і 0,41%. Після повторного прийому у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки середній показник AUC олмесартану був на 65% вищим, ніж у здорових добровольців. Середні показники C_max олмесартану були подібними у пацієнтів з порушенням функції печінки та у здорових добровольців. Оцінку застосування олмесартану медоксомілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не проводили (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Колесевелам (речовина, що зв’язує жовчні кислоти): одночасне застосування 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду призвело до зниження C_max олмесартану на 28% і AUC — на 39%. Слабший ефект (зниження показників C_max і AUC на 4% і 15%, відповідно) спостерігався при застосуванні олмесартану медоксомілу за 4 год перед застосуванням колесевеламу гідрохлориду.
T_½ олмесартану скорочувався на 50–52%, незалежно від того, яким чином його застосовували — одночасно з колесевеламу гідрохлоридом або за 4 год до прийому цього препарату (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Доклінічні дані з безпеки. У дослідженнях хронічної токсичності на щурах та собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожими на такі інших антагоністів рецептора AT₁ та інгібіторів АПФ: підвищення концентрації сечовини в крові (азот сечовини крові) та креатиніну (внаслідок функціональних змін у нирках, спричинених блокуванням рецепторів AT₁), зменшення маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрації еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту), гістологічні ознаки ураження нирок (осередки регенерації ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення ниркових канальців).
Дані небажані ефекти, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, виникали також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT₁ та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом одночасного внутрішнього застосування натрію хлориду.
В обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну у плазмі крові та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT₁, схоже, не мають клінічної значущості.
Подібно до інших антагоністів рецептора AT₁, олмесартану медоксоміл підвищує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти не були відтворені в декількох дослідженнях in vivo, у яких олмесартану медоксоміл застосовували внутрішньо в дуже високих дозах, до 2000 мг/кг. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичность свідчать про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.
Канцерогенних ефектів олмесартану у дворічному дослідженні на щурах і 2 шестимісячних дослідженнях на трансгенних мишах не спостерігали.
У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як і у випадку з іншими БРА II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживаність потомства була знижена, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності й під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні лікарські засоби, олмесартану медоксоміл був більш токсичним для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не чинив при цьому фетотоксичної дії.