Лазолван ― муколітичний препарат, що містить у якості діючої речовини амброксолу гідрохлорид. Лазолван представлений у різних лікарських формах випуску (таблетки, сироп, розчин для інгаляцій та перорального застосування, капсули пролонгованої дії), що дозволяє підібрати оптимальний спосіб прийому та дозу для пацієнтів різних вікових груп у різних клінічних ситуаціях.
Амброксол за хімічною будовою ― це 2-аміно-3,5-дибром-N-[транс-4-гідроксициклогексил] бензиламін. Він є активним метаболітом бромгексину і з 1973 р. застосовується у терапії як гострих, так і хронічних захворювань дихальних шляхів, які супроводжуються продуктивним кашлем (Kantar A. et al., 2020; Gupta P.R., 2010).

Лазолван: мукоактивний препарат із багатогранними ефектами

Мукоактивні препарати змінюють в’язкопружні властивості слизу та сприяють його виведенню, тобто покращують мукоциліарний кліренс.
Відповідно до механізмів дії виділяють такі групи препаратів: відхаркувальні засоби, мукорегулятори, муколітики, мукокінетики та мукогідранти.
Амброксол ― муколітик (нормалізує внутрішньоклітинне утворення бронхіального секрету) та мукокінетик (покращує мукоциліарний кліренс та таким чином сприяє полегшенню виведення секрету). Він полегшує відкашлювання та знижує інтенсивність кашлю. Окрім того, у дослідженнях продемонстрована наявність у амброксолу ряду додаткових властивостей. Так, він стимулює утворення сурфактанту, має протизапальні, імуномодулюючі та антиоксидантні властивості та для нього характерна місцевоанестезувальна дія (Gupta P.R., 2010).
Амброксол на теперішній час широко застосовується в лікуванні гострих та хронічних респіраторних захворювань, для профілактики та лікування післяопераційних бронхолегеневих ускладнень, полегшення болю при гострому болю в горлі, викликаному ангіною або фарингітом, а також для профілактики та лікування респіраторного дистрес-синдрому (РДС) у новонароджених (Zhang Z.Q. et al., 2013).
Цікаво, що концентрація амброксолу у легеневій тканині в 15–20 разів перевищує його концентрацію в крові (Kantar A. et al., 2020).
Амброксол накопичується у секреторних лізосомах пневмоцитів типу II, що містять сурфактант, таким чином він стимулює утворення та виділення сурфактанту. Сурфактант відіграє важливу роль у дихальних шляхах. Перш за все він знижує поверхневий натяг у альвеолах, попереджаючи їх спадіння. Саме тому амброксол застосовується для профілактики РДС у недоношених дітей, у яких утворюється недостатня кількість сурфактанту.
Відомо також, що сурфактант знижує в’язкість слизу за рахунок деполімеризації кислих полісахаридів та стимуляції утворення полісахаридів, що мають нейтральний рН, залозистими клітинами. Амброксол оптимізує мукоциліарний кліренс за рахунок підвищення частоти спрямованих назовні рухів війок слизової оболонки дихальних шляхів (Disse B.G., Ziegler H.W., 1987).
У доповнення до своїх секретолітичних та мукокінетичних ефектів амброксол нейтралізує активні форми кисню, тим самим чинить пряму антиоксидантну дію. Він також інгібує виділення лейкоцитами прозапальних цитокінів та таким чином проявляє протизапальний ефект. Дисбаланс протеаз/антипротеаз є ланкою патогенезу різноманітних захворювань легень, включаючи ХОЗЛ, ідіопатичний легеневий фіброз та респіраторний дистрес-синдром у дорослих.
У дослідженні встановлено, що амброксол здатен попереджувати інактивацію альфа-1-антитрипсину (А1АТ) стимульованими нейтрофілами. Окрім того, виявлено, що амброксол інгібує продукцію супероксидних аніонів активованими нейтрофілами, знижує утворення нейтрофілами хлорнуватистої кислоти (HOCl), інгібує вивільнення еластази та мієлопероксидази з активованих нейтрофілів. Таким чином, амброксол має гістопротекторні властивості при запальних бронхолегеневих захворюваннях (Ottonello L. et al., 2003).
Місцевоанестезувальні властивості амброксолу пояснюються його здатністю інгібувати натрієві канали в нейронах. Вважається, що цим механізмом також пояснюється його здатність знижувати інтенсивність кашлю. Додатково амброксол стимулює секрецію імуноглобулінів А та G, які пригнічують реплікацію вірусів та мають антибактеріальні властивості (Kantar A. et al., 2020). Також вважається, що амброксол діє синергічно з антибіотиками, підвищуючи концентрацію антибіотиків у легенях при поєднаному застосуванні (Deretic V., Timmins G.S., 2019), та сприяє руйнуванню біоплівок, тим самим сприяючи кращому ефекту антибактеріальної терапії та швидшій ерадикації збудника інфекції (Kantar A. et al., 2020). Встановлено, що амброксол також виявляє імуномодулюючі ефекти в моделі БА у мишей, він інгібував гіперреактивність дихальних шляхів та зменшував кількість еозинофілів та рівень продукованих Th2-лімфоцитами прозапальних цитокінів у бронхоальвеолярному лаважі (Gupta P.R., 2010).

Лазолван: оптимальне поєднання ефективності та безпеки

Гострий кашель є причиною >50% первинних звернень у заклади первинної медичної допомоги (до сімейного лікаря). Найбільш частими причинами гострого кашлю є ГРВІ, гострий бронхіт, синдром постназального затікання. Кашель при цьому може зберігатися тривалий час, особливо у дітей. Щоденний кашель тривалістю >4 тиж вважається хронічним. Симптоматичне лікування кашлю може включати препарати різних груп, у тому числі протикашльові, антигістамінні, мукоактивні засоби (Kantar A. et al., 2020). У той же час слід пам’ятати, що кашель ― це симптом широкого спектру захворювань та в більшості випадків потребує дообстеження, виявлення причинної патології та комплексного лікування.
Накопичена велика доказова база ефективності та безпеки застосування амброксолу.
У огляді 92 клінічних досліджень було продемонстровано, що амброксол зменшує вираженість кашлю, полегшує відкашлювання, зменшує в’язкість та об’єм мокротиння (Gupta P.R., 2010).
У іншому огляді (Cazan D. et al., 2018) оцінена ефективність та безпека амброксолу в лікуванні захворювань дихальних шляхів. Зроблено висновки про високу ефективність та безпеку амброксолу у дорослих пацієнтів незалежно від форми випуску препарату. Встановлено, що він не лише зменшує вираженість респіраторних симптомів, але й попереджує розвиток загострень при хронічних респіраторних захворюваннях. Найбільш частими побічними ефектами при цьому були шлунково-кишкові розлади (біль у животі, блювання), що не потребувало припинення прийому препарату. Окрім того, зареєстровані такі побічні явища, як шкірний висип та безсоння, які також були слабко виражені та припинялися після завершення прийому препарату.
Результати багаточисленних досліджень демонструють ефективність та безпеку застосування амброксолу як у дорослих, так і у дітей (Kantar A. et al., 2020).
Безпека застосування амброксолу при респіраторних захворюваннях у дітей підтверджена в огляді 6 контрольованих та 4 неконтрольованих клінічних досліджень, які включали загалом 1274 педіатричних пацієнти, а також даних опитування 3629 батьків/опікунів педіатричних пацієнтів (Kantar A. et al., 2020).
У Кокрейнівському метааналізі проаналізована ефективність різних препаратів у профілактиці загострень ХОЗЛ. Зафіксовано, що застосування амброксолу у хворих ХОЗЛ дозволяє знизити частоту розвитку загострень захворювання. Це пояснюється не лише муколітичним ефектом даного препарату. Амброксол стимулює секрецію сурфактанту, який має антибактеріальні властивості. Окрім того, важливу роль у попередженні розвитку загострень ХОЗЛ відіграють антиоксидантні властивості амброксолу (Ekberg-Jansson A. et al., 2001).

Лазолван: як обрати оптимальний муколітик?

У рандомізованому дослідженні, яке включило 60 дітей віком 2–12 років із ГРЗ (включаючи гострий бронхіт, обструктивний бронхіт та трахеобронхіт), порівнювалася ефективність амброксолу та N-ацетилцистеїну. 1-ша група (n=29) приймала амброксол, 2-га (n=31) ― ацетилцистеїн протягом 6–8 днів.
Після завершення курсу лікування у обох групах було відмічено зникнення мокротиння/кашлю, а також покращення показників функції зовнішнього дихання (оцінювалося за допомогою спірографії). У той же час на 4-й день терапії у групі амброксолу було зареєстровано більш значуще зменшення вираженості кашлю та дискомфорту у дихальних шляхах порівняно з 2-ю групою (Kantar A. et al., 2020).
У іншому дослідженні порівнювали ефективність амброксолу та карбоцистеїну у 30 дітей віком 2–8 років із гострими бронхолегеневими захворюваннями, такими як бронхіт та фаринготрахеобронхіт. 1-ша група включала 15 дітей, які приймали амброксол, 2-га група (n=15) приймала карбоцистеїн. Ефективність лікування оцінювали за характеристиками мокротиння, інтенсивністю кашлю та задишки. Однак зменшення вираженості цих симптомів зафіксовано швидше у групі амброксолу (73,3% пацієнтів без симптомів на 3-й день) порівняно з карбоцистеїном (46,6% пацієнтів без симптомів на 3-й день). Нормалізація аускультативної картини у групі амброксолу відбулася на 2-гу добу лікування, у той час як у групі карбоцистеїну — на 6-ту добу. Автори дійшли висновку, що хоча наприкінці лікування не виявлено значних відмінностей між двома видами терапії, з клінічної точки зору, важливим є більш швидке зменшення вираженості клінічних ознак та симптомів при застосуванні амброксолу (Berni M. et al., 1983).

Амброксол: потенційні сфери застосування

Відомо, що нейропатичний біль важко піддається терапії. Встановлено, що амброксол виявляє потужний анестезуючий ефект при місцевому застосуванні. Знеболювальна дія амброксолу у 40 разів сильніша за таку лідокаїну та пояснюється тим, що він блокує натрієві канали, переважно підтипу Nav 1.8 у ноцицептивних С-волокнах. З огляду на низьку токсичність амброксолу, ці властивості можуть в подальшому знайти застосування в терапії нейропатичного болю. Так, при топічному застосуванні крему амброксолу у 7 пацієнтів із постгерпетичною невралгією, мононевропатією, фантомним болем, післяопераційною невралгією та нейропатією стопи нез’ясованого ґенезу було продемонстровано значне зменшення вираженості больового синдрому вже протягом 5–30 хв після нанесення. При цьому не зафіксовано жодного випадку розвитку побічних ефектів (Kern K.U., Weiser T., 2015). Ці дані кореспондуються з раніше отриманими результатами досліджень на тваринах (Gaida W. et al., 2005) та підтверджують доцільність проведення подальших досліджень у цій сфері.
Фармакологічним шапероном називають молекулу, здатну відновлювати та стабілізувати правильну просторову структуру дефектних білків. Хвороба Гоше характеризується накопиченням глюкозилкераміду у лізосомах внаслідок мутації гена GBA1, що кодує лізосомну гідролазу β-глюкоцереброзидазу (GCase). Молекули GCase синтезуються на полірибосомах, пов’язаних із ендоплазматичним ретикулумом (ЕР), транслокуються до ЕР та після модифікації та формування просторової структури переносяться до лізосом. Молекули мутантної GCase мають неправильну просторову структуру та підлягають ЕР-асоційованій деградації в протеасомах. Було встановлено, що декілька фармакологічних шаперонів сприяють формуванню правильної просторової структури мутантних молекул Gcase у ЕР, тим самим полегшуючи їх перенесення в лізосоми. Одним із таких препаратів є амброксол (Bendikov-Bar I. еt al., 2013).
Дефект гена GBA1, який кодує Gcase, є також провідним фактором у патогенезі хвороби Паркінсона. Амброксол у даному випадку також виступає фармакологічним шапероном та в перспективі може зайняти своє місце в терапії даного захворювання (Silveira C.R.A. еt al., 2019).

Лазолван: місце амброксолу в медицині XXI ст.

Основним показанням до застосування Лазолвану є продуктивний кашель, що потребує секретолітичної терапії, при гострих та хронічних бронхолегеневих захворюваннях. Лазолван полегшує відкашлювання мокроти при продуктивному кашлі та зменшує його вираженість. У той же час Лазолван (діюча речовина ― амброксолу гідрохлорид) володіє широким спектром додаткових властивостей.
У одному з оглядів (Malerba М., Ragnoli В., 2008) були проаналізовані дослідження щодо амброксолу за минулі 40 років. Дійшли висновків, що амброксол виявляє секретолітичну, протизапальну та антиоксидантну активність. Також амброксол модулює місцевий імунітет, стимулюючи виділення секреторного імуноглобуліну А. Важливо, що при поєднаному застосуванні з антибактеріальними препаратами він підвищує їх концентрацію в дихальних шляхах та таким чином підвищує ефективність антибактеріальної терапії. Окрім того, в останні роки привернув увагу місцевий знеболювальний ефект амброксолу, відповідно, можливість його застосування в терапії фарингіту та ангіни. Важливо, що застосування амброксолу при ХОЗЛ дозволяє досягти клінічно значущого зниження частоти загострень даного захворювання (Malerba М., Ragnoli В., 2008). У дослідженнях підтверджена ефективність та хороша переносимість амброксолу в різних формах випуску (Kardos P. et al., 2018). Нарешті, амброксол впливає на функції лізосом, ця його властивість викликає клінічний інтерес у терапії лізосомальних хвороб накопичення та хвороби Паркінсона (Gupta P.R., 2010).