фармакодинаміка. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом γ-бутиробетаїну (ГББ), у якого один атом вуглецю заміщений на атом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.
1. Вплив на біосинтез карнітину.
Мельдоній, оборотно інгібуючи γ-бутиробетаїнгідроксилазу, знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот крізь оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента ‒ активованих форм неокиснених жирних кислот. Таким чином попереджається пошкодження клітинних мембран.
При зниженні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується β-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню в клітинах, стимулюється окиснення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті, клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин.
У свою чергу, при збільшенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтаза, у результаті чого покращуються реологічні властивості крові та зменшується периферичний опір судин.
При зниженні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.
Вважається, що основою ефективності дії мельдонію є підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).
2. Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній системі.
Висунуто гіпотезу про те, що в організмі існує система передачі нейрональних сигналів — ГББ-ергічна система, яка забезпечує передачу нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину — ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином переносячи електричний імпульс, перетворюється на ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється на карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.
При зниженні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого підвищується концентрація ефіру ГББ.
Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції «медіатора». На противагу цьому ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не підвищується, а знижується. Таким чином мельдоній, замінюючи «медіатор» і сприяючи підвищенню концентрації ГББ, приводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність також у інших системах, наприклад у ЦНС.
Вплив на серцево-судинну систему. У дослідженнях на тваринах встановлено, що мельдоній позитивно впливає на скоротливу активність міокарда, йому притаманна міокардіопротекторна дія (у тому числі проти катехоламінів та алкоголю), він здатний попередити порушення ритму серця, зменшити зону інфаркту міокарда.
ІХС (стабільна стенокардія навантаження). Аналіз клінічних даних про курсове застосування мельдонію при лікуванні стабільної стенокардії навантаження показав, що препарат зменшує частоту та інтенсивність нападів стенокардії, а також кількість гліцерилтринітрату, що застосовується. Препарат проявляє виражену антиаритмічну дію у хворих із ІХС та шлуночковими екстрасистолами, менша дія спостерігається у пацієнтів із суправентрикулярними екстрасистолами.
Особливо важливою є здатність препарату зменшувати споживання кисню у стані спокою, що вважається ефективним критерієм антиангінальної терапії ІХС.
Мельдоній сприятливо впливає на атеросклеротичні процеси в коронарних та периферичних судинах, знижуючи загальний рівень ХС у сироватці крові та індекс атерогенності.
Хронічна серцева недостатність. У відносно багатьох клінічних дослідженнях аналізувалася роль мельдонію при лікуванні хронічної серцевої недостатності у результаті ІХС та відзначена його здатність збільшувати толерантність до фізичного навантаження, а також обсягу виконаної роботи пацієнтами із серцевою недостатністю.
В окремому дослідженні у кардіологічних інститутах Латвії та Томська перевірено ефективність мельдонію у випадку серцевої недостатності I–III функціонального класу за класифікацією NYHA середнього ступеня тяжкості. Під впливом терапії мельдонієм 59–78% пацієнтів, у яких на початку була діагностована серцева недостатність ІІ функціонального класу, були включені до групи І функціонального класу. Встановлено, що застосування мельдонію покращує інотропну функцію міокарда та підвищує толерантність до фізичного навантаження, покращує якість життя пацієнтів, не спричиняючи тяжких побічних ефектів.
У разі тяжкої серцевої недостатності мельдоній необхідно застосовувати в комбінації з іншими традиційними засобами терапії серцевої недостатності.
Вплив на ЦНС. В експериментах на тваринах встановлено антигіпоксичну дію мельдонію та дію на мозковий кровообіг. Препарат оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.
Препарату притаманна стимулювальна дія на ЦНС — підвищення рухової активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресова дія — стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку та надниркових залозах, захист внутрішніх органів від змін, спричинених стресом.
Ефективність при неврологічних захворюваннях. Доведено, що мельдоній є ефективним засобом у комплексній терапії гострих та хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хронічна недостатність мозкового кровообігу). Мельдоній нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол головного мозку, відновлює їх реактивність.
Вивчено вплив мельдонію на процес реабілітації пацієнтів з порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).
Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість та відновлення функціональної незалежності в період одужання.
При аналізі змін окремих та сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій у період одужання.
Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж він усуває психологічні порушення.
Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи зменшувати порушення у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.
Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів та вегетативних функцій).
Фармакокінетика. Фармакокінетику вивчали у здорових добровольців при застосуванні мельдонію в/в та перорально.
Всмоктування. Біодоступність становить 100%. С_max у плазмі крові досягається одразу ж після введення. Після в/в введення багатократних доз С_max досягає 25,5±3,63 мкг/мл.
При в/в введенні AUC після разового та повторного введення доз мельдонію відрізняється, що свідчить про можливе накопичення мельдонію в плазмі крові.
Розподіл. Мельдоній з кровотоку швидко розподіляється у тканинах із високою серцевою афінністю. Мельдоній та його метаболіти частково проходять крізь плацентарний бар’єр. У дослідженнях на тваринах встановлено, що мельдоній проникає у молоко матері.
Біотрансформація. У дослідженнях метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній головним чином метаболізується в печінці.
Виведення. У виведенні мельдонію та його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. Після разового в/в застосування доз мельдонію 250 мг, 500 мг та 1000 мг початковий Т_½ мельдонію становить 5,56–6,55 год, кінцевий Т_½ — 15,34 год.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку з порушеннями функції печінки та нирок, у яких підвищується біодоступність, необхідно знижувати дозу мельдонію.
Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, у яких підвищується біодоступність, необхідно знизити дозу мельдонію. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад 3-гідроксимельдонію) та карнітину, у результаті якої збільшується нирковий кліренс карнітину. Відсутній прямий вплив мельдонію, ГББ та комбінації мельдонію/ГББ на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність, необхідно знизити дозу мельдонію. Під час досліджень токсичності на щурах при застосуванні мельдонію в дозі вище 100 мг/кг виявлено забарвлення печінки у жовтий колір та денатурацію жирів. При гістопатологічних дослідженнях на тваринах після застосування високих доз мельдонію (400 мг/кг та 1600 мг/кг) встановлено накопичення ліпідів у клітинах печінки. Зміни показників функції печінки у людей після застосування високих доз 400–800 мг не спостерігалося. Не можна виключити можливу інфільтрацію жирів у клітини печінки.
Діти. Немає даних про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей віком до 18 років, тому застосування препарату у такої категорії пацієнтів протипоказане.