Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапамілу гідрохлорид є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу гідрохлориду у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Потенційні взаємодії, пов'язані з фармакокінетикою

Антигіпертензивні препарати (наприклад, вазодилататори, інгібітори АПФ, діуретики, α-блокатори, празозин та теразозин): верапамілу гідрохлорид потенціює їх дію.

Хінідин: зменшення кліренсу хінідину (~ 35%) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією — набряк легенів. Тому не слід призначати обидва препарати разом.

Флекаїнід: істотно змінюється взаємна пригнічувальна дія на міокард, сповільнюється атріовентрикулярна провідність та збільшується тривалість реполяризації.

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу ~ на 20%, у курців — на 11%.

Карбамазепін: підвищення AUC карбамазепіну (~ 46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією; підвищення рівнів карбамазепіну, що може викликати побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.

Фенітоїн: зниження концентрації верапамілу у плазмі крові.

Іміпрамін: збільшення AUC (~ 15%) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Глібурид: підвищується С_m_ахглібуриду на 28%.

Колхіцин: збільшення AUC (~ у 2 рази) та С_mах (~ у 1,3 раза) колхіцину. Комбіноване застосування цих препаратів не рекомендується.

Еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин: через взаємний вплив підвищується рівень верапамілу гідрохлориду та макролідів у плазмі крові.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC (~ 97%), С_max (~ 94%) і біодоступності після перорального застосування (~ 92%) верапамілу.

Доксорубіцин (перорально): підвищується біодоступність та С_max доксорубіцину в плазмі крові у пацієнтів з дрібноклітинним раком легенів.

Фенобарбітал: підвищується оральний кліренс верапамілу гідрохлориду у 5 разів.

Буспірон: збільшення AUC та С_m_аху 3–4 рази.

Мідазолам: збільшення AUC у 3 рази та С_m_ах– у 2 рази.

Метопролол: збільшення AUC (~ 32,5%) та С_max (~ 41%) метопрололу у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропранолол: збільшення AUC (~ 65%) та С_max (~ 94%) пропранололу у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин: збільшення С_max (~ 44%), С_12h (~ 53%), C_ss (~ 44%) і AUC (~ 50%) дигоксину у здорових добровольців. Рекомендовано зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~ 27%) та екстраренального кліренсу (~ 29%).

Циметидин: збільшується AUC R-верапамілу гідрохлориду (~ 25%) та S-верапамілу (~ 40%) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Циклоспорин: збільшення AUC, С_max_,С_ss циклоспорину приблизно на 45%.

Еверолімус: збільшення AUC (~ у 3,5 раза) та С_max (~ у 2,3 раза) еверолімусу. Збільшення C_trough верапамілу гідрохлориду (~ у 2,3 раза). Може бути необхідним точне визначення концентрації та корекція дози еверолімусу.

Сиролімус: збільшення AUC (~ у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC (~ у 1,5 раза) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.

Такролімус: можливе збільшення рівня цього препарату у плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин): лікування статинами слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапамілу гідрохлорид, необхідне призначення статинів, слід врахувати необхідне зниження їх дози і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину у плазмі крові. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу гідрохлориду ~ на 43%.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину у плазмі крові. Збільшення AUC (~ 63%) і С_max (~ 32%) верапамілу гідрохлориду.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину ~ у 2,6 раза, С_max симвастатину — у 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин і розувастатин: не метаболізуються системою CYP3A4 і в зв'язку з цим практично не взаємодіють з верапамілу гідрохлоридом.

Алмотриптан: збільшення AUC (~ 20%) і С_max (~ 24%) алмотриптану.

Сульфінпіразон: підвищення кліренсу перорального верапамілу гідрохлориду у 3 рази, біодоступності — на 60%. Можливе зниження гіпотензивного ефекту.

Дабігатран: верапамілу гідрохлорид у формі таблеток з негайним вивільненням збільшує С_max (до 180%) та AUC (до 150%) дабігатрану. Підвищується ризик кровотечі. При одночасному застосуванні з пероральним верапамілу гідрохлоридом може бути необхідним зменшення дози дабігатрану (див. інструкцію для медичного застосування дабігатрану щодо рекомендацій з дозування).

Івабрадин: одночасне застосування з івабрадином протипоказане через додатковий ефект зниження частоти серцебиття верапамілу гідрохлоридом (див. «Протипоказання»).

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R-верапамілу (~ 49%) та S-верапамілу (~ 37%), збільшується С_max R-верапамілу (~ 75%) та S-верапамілу (~ 51%) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу. Слід уникати вживання грейпфрутового соку з верапамілу гідрохлоридом.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R-верапамілу (~ 78%) та S-верапамілу (~ 80%) з відповідним зниженням С_max.

Інші взаємодії

Противірусні препарати (такі як ритонавір, індинавір): можливе підвищення концентрації верапамілу гідрохлориду в плазмі крові. Тому застосовувати верапамілу гідрохлорид у цій комбінації слід з обережністю або його доза має бути знижена.

Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію, з підвищенням рівнів літію у плазмі крові або без такого. Однак у пацієнтів, які постійно отримували однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, що отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Нейром'язові блокатори: клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром'язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих). Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу гідрохлориду та/або дози нейром'язового блокатора при одночасному їх застосуванні.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищення ризику кровотеч.

Етанол: верапамілу гідрохлорид затримує розпад та підвищує його рівень в плазмі крові, тим самим посилюється дія етанолу.

b-адреноблокатори: збільшується взаємна пригнічувальна дія на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда, внаслідок цього підвищується ризик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії, АV- та SА (синоатріальної)-блокад, брадикардії, серцевої недостатності, особливо при застосуванні високих доз b-адреноблокаторів або при їх внутрішньовенному введенні.

Особливу групу ризику становлять пацієнти з ознаками хронічної серцевої недостатності, вираженої кардіоміопатії або ті, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда. Комбіновану терапію верапамілу гідрохлориду з b-адреноблокаторами слід проводити тільки за чіткими показаннями та під суворим контролем лікаря.

Дизопірамід (ритмілен): не слід застосовувати одночасно, прийом дизопіраміду треба припинити за 48 годин до початку застосування верапамілу гідрохлориду та, можливо, поновити не раніше ніж через 24 години після припинення прийому верапамілу гідрохлориду.

Солі кальцію та вітамін D: фармакологічний ефект верапамілу гідрохлориду, ймовірно, зменшується.

Рентгеноконтрастні засоби: можливе потенціювання пригнічувального впливу верапамілу гідрохлориду на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда.