програма запобігання вагітності. Через високий тератогенний потенціал та високий ризик вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи у немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Депакін Ентерік 300 мг протипоказаний:
• під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми);
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Умови Програми запобігання вагітності. Лікар, який призначає препарат, має:
• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
• оцінювати можливість настання вагітності в усіх пацієнток;
• впевнитися, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та у разі необхідності — протягом лікування;
• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена в підрозділі Контрацепція цього виділеного рамкою застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
• переконатися, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря в разі настання вагітності;
• видати Інформаційний буклет для пацієнта;
• впевнитися, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форма щорічного інформування про ризики).
Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.
Діти жіночої статі:
• лікар, який призначає препарат, має впевнитися в тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації;
• лікар, який призначає препарат, має впевнитися в тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час внутрішньоутробного розвитку;
• у пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та всі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити всіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.
Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.
Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, мають використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції в кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати всі рекомендації з ефективної контрацепції.
Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися в тому, що пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).
Планування вагітності. При застосуванні препарату за показанням «епілепсія», якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити всіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Провізор має впевнитися, що:
• при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію;
• пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста в разі запланованої або підозрюваної вагітності.
Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на ці застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату у жінок репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані всім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).
· Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, схильних до кровотеч.
· Натрію вальпроат демонструє in vitro стимулюючий ефект на реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях. Хоча клінічна значущість цих даних не встановлена, необхідно дотримуватися обережності при призначенні цього препарату хворим на СНІД.
Тяжке ураження печінки. Умови виникнення. Відзначено виняткові випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід застосування препарату при епілепсії показує, що найвищий ризик, особливо в разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і поступово зменшується з віком.
У переважній більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 міс лікування.
Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище Умови виникнення):
– неспецифічні системні симптоми, які зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю в животі.
– у пацієнтів з епілепсією — рецидив епілептичних нападів.
Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт — дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 міс лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії.
Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, зокрема рівень протромбінового часу. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбінового часу, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівня фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом Депакін Ентерік 300. Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях.
Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Особливо високий ризик характерний для дітей молодшого віку, зокрема для дітей з гіперчутливістю до препарату в анамнезі. Цей ризик знижується з віком.
Серед факторів ризику можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або політерапія протисудомними препаратами.
Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків зростає.
У разі виникнення гострого болю в животі пацієнтам необхідно негайно пройти медичне обстеження. У разі розвитку панкреатиту застосування вальпроату слід припинити.
Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.
У зв’язку із цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).
Зокрема у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями в гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, у тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря в разі посилення судом.
Запобіжні заходи при застосуванні
Початок та закінчення лікування. Тести на функціонування печінки слід проводити перед початком лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), а потім періодично протягом перших 6 міс, особливо у пацієнтів із факторами ризику (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Слід підкреслити, що, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, можливе помірне, ізольоване і минуще підвищення рівня трансамінази без будь-яких клінічних ознак, особливо на початку лікування. Якщо це відбувається, рекомендується проводити більше лабораторних досліджень (зокрема визначення протромбінового часу), у разі необхідності слід переглянути дозування і повторити тести на основі зміни параметрів. Зазвичай рекомендується припинити лікування, якщо рівень трансамінази перевищує втричі верхню межу норми.
Лікування може бути відновлене в мінімальному ефективному дозуванні після повернення рівня трансаміназ до норми. Якщо рівень вкотре підвищується за цих умов і досягає значень, вищих або рівних триразовим нормальним, рекомендується повністю відмінити лікування. Відміняти лікування через підвищений рівень трансаміназ потрібно поступово, а дозу знижувати через ±1 тиж, залежно від щоденної дози. Вибір замінного протиепілептичного препарату залишається на розсуд лікаря і залежить від типу епілепсії.
Діти віком до 3 років. Дітям віком до 3 років рекомендовано застосовувати Депакін Ентерік 300 лише як монотерапію та тільки після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту для цієї вікової групи (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Слід уникати одночасного призначення дітям віком до 3 років похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності.
Оцінка часу кровотечі та показники зсідання крові. Рекомендується виконувати аналізи крові (розгорнутий аналіз крові з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показники зсідання крові) до призначення препарату, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і в разі виникнення гематом або спонтанних кровотеч (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність знизити дозу. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату в плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.
Панкреатит. Повідомлялося про панкреатит у виняткових випадках; тому пацієнти з гострим болем у животі повинні негайно пройти медичне обстеження. Якщо виникає панкреатит, прийом вальпроату необхідно припинити.
Імунологічні порушення. Хоча, як відомо, вальпроат натрію спричиняє імунологічні порушення лише у виняткових випадках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити користь та ризик застосування цього препарату.
Недостатність ферментів циклу сечовини. За наявності підозри на недостатність ферментів циклу утворення сечовини необхідно проводити метаболічні дослідження до початку лікування препаратом через ризик розвитку гіперамоніємії при застосуванні вальпроату.
Цукровий діабет. У хворих на цукровий діабет, які отримують лікування вальпроатом, деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть спотворювати інтерпретацію тестів на кетонурію через помилкові позитивні значення.
Збільшення маси тіла. На початку лікування пацієнта слід поінформувати про ризик збільшення маси тіла та про відповідні заходи, яких слід вжити для зменшення цього ефекту.
Карбапенеми. Супутнє застосування препарату Депакін Ентерік 300 мг і карбапенемів не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Естрогенвмісні препарати. Одночасне застосування препарату з препаратами, що містять естрогени, у тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Лікарі, які призначають цей препарат, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль перебігу епілепсії) на початку застосування естрогенвмісних засобів або в разі їх відміни. Навпаки, вальпроат не знижує ефективність гормональних контрацептивів.
Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 47 мг натрію в кожній таблетці.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Вальпроат протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ):
– під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними для лікування епілепсії;
– жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.
Для жінок, які планують завагітніти, необхідно докласти всіх зусиль, щоб замінити вальпроат прийнятним альтернативним засобом лікування до зачаття дитини.
Жінки репродуктивного віку. Естрогенвмісні препарати. Препарати, що містять естрогени, у тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Тератогенність і вплив на внутрішньоутробний розвиток. Якщо жінка планує вагітність. Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити спеціалісту, досвідченому в лікуванні епілепсії. За можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату у жінок, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Вагітні жінки. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.
Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.
Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне в порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій у плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності.
Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.
Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення дефектів нервової трубки, які можуть виникнути під час будь-якої вагітності. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.
Ризик застосування вальпроату під час вагітності. Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії, у тому числі з іншими антиепілептиками, часто пов’язане з відхиленнями від норми перебігу вагітності. Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищенням ризику вроджених вад розвитку в порівнянні з монотерапією вальпроатом.
Вальпроат продемонстрував здатність перетинати плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людини (див. Фармакокінетика).
Вроджені вади розвитку. Дані, отримані під час метааналізу, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, відмічали вроджені вади розвитку (95% ДІ: 8,16–13,29). Такий ризик значних вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить близько 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.
Наявні дані свідчать про підвищену частоту малих і значних вад розвитку. Найчастіші вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки (приблизно 2–3%), лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти розвитку кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Вплив вальпроату в утробі матері також може завдати шкоди органу слуху або призвести до глухоти через деформації вуха та/або носа (побічний ефект) і/або пряму токсичну дію на функцію слуху. Описано випадки однобічної та двобічної втрати або порушення слуху. Проте результати не були повідомлені для всіх випадків. У більшості з тих випадків, про які повідомлялося, відновлення слуху не відбулося.
Порушення розвитку. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, імовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.
Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40% випадків відзначалися затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.
Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.
Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою імовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.
Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час).
Ризик в неонатальному періоді. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу в матері не дають можливості виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини. У зв’язку із цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час ІІІ триместру вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.
У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.
Годування грудьми. Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10% його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігалися розлади з боку крові (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Рішення щодо того, припинити годування грудьми чи припинити/утриматися від прийому препарату Депакін Ентерік 300, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.
Фертильність. Надходили повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Пацієнтів необхідно попереджати про ризики, пов’язані з керуванням транспортними засобами або роботою з іншими механізмами, особливо в разі виникнення неврологічних побічних ефектів (сонливості тощо) (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Також пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).