вплив езомепразолу на фармакокінетику інших препаратів
Інгібітори протеази. Відмічалася взаємодія омепразолу з деякими інгібіторами протеази. Клінічна значимість та механізми таких зареєстрованих взаємодій не завжди відомі. Підвищені рівні рН шлункового соку в період лікування омепразолом можуть змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інший можливий механізм взаємодії полягає у пригніченні активності CYP 2C19.
Повідомлялося, що при супутньому застосуванні з омепразолом рівні атазанавіру та нелфінавіру в сироватці крові знижувалися, тому їх одночасне застосування не рекомендується. При супутньому застосуванні омепразолу (40 мг 1 раз на добу) разом з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців експозиція атазанавіру істотно знижувалася (значення AUC, C_max та C_min знижувалися приблизно на 75%). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. При супутньому застосуванні омепразолу (20 мг/добу) з атазанавіром 400 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців відмічалося зниження експозиції атазанавіру приблизно на 30% порівняно з експозицією, відміченою при щоденному застосуванні 300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру без омепразолу в дозі 20 мг/добу. Супутнє застосування омепразолу (40 мг/добу) призводило до зменшення середніх значень AUC, C_max та C_min нелфінавіру на 36–39%, а середні значення AUC, C_max та C_min фармакологічно активного метаболіту М8 знижувалися на 75–92%. Через подібність фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних властивостей омепразолу та езомепразолу не рекомендується застосовувати езомепразол одночасно з атазанавіром (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); супутнє застосування езомепразолу з нелфінавіром протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
У ході супутньої терапії омепразолом (40 мг/добу) повідомлялося, що при застосуванні саквінавіру (у поєднанні з ритонавіром) його рівні в сироватці крові зростали (80–100%). Лікування омепразолом у дозі 20 мг/добу не впливало на експозицію дарунавіру (у поєднанні з ритонавіром) та ампренавіру (у поєднанні з ритонавіром). Лікування езомепразолом у дозі 20 мг/добу не впливало на експозицію ампренавіру (у поєднанні з ритонавіром та без нього). Лікування омепразолом у дозі 40 мг/добу не впливало на експозицію лопінавіру (у поєднанні з ритонавіром).
Метотрексат. У деяких пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів метотрексату на фоні спільного застосування з інгібіторами протонної помпи.
У разі призначення метотрексату у високих дозах слід розглянути можливість тимчасової відміни езомепразолу.
Такролімус. При одночасному застосуванні езомепразолу повідомлялося про підвищення рівня такролімусу в сироватці крові. Потрібно проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну); за необхідності — відкоригувати дозу такролімусу.
Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН. Пригнічення шлункової кислотності під час лікування езомепразолом та іншими препаратами групи інгібіторів протонної помпи може знижувати або підвищувати абсорбцію лікарських засобів, всмоктування яких залежить від рН шлунка. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, що знижують внутрішньошлункову кислотність, абсорбція таких препаратів, як кетоконазол, ітраконазол, а також ерлотиніб, може зменшуватися, тоді як всмоктування таких препаратів, як дигоксин, може підвищуватися під час лікування езомепразолом. Одночасне застосування омепразолу (20 мг/добу) та дигоксину у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10% (у 2 із 10 досліджуваних осіб — до 30%). Рідко реєструвалися випадки токсичності, спричиненої застосуванням дигоксину. Проте слід дотримуватися обережності при призначенні високих доз езомепразолу пацієнтам літнього віку. Необхідно посилити терапевтичний моніторинг дигоксину.
Лікарські засоби, що метаболізуються за участю CYP 2C9. Езомепразол є інгібітором CYP 2C19, основного ферменту, що метаболізує езомепразол. Відповідно, при комбінації езомепразолу з препаратами, що метаболізуються за участю CYP 2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн тощо, концентрації цих препаратів у плазмі крові можуть зростати та може виникнути потреба у зниженні їх дози. Це, зокрема, слід мати на увазі, коли езомепразол призначається для застосування в режимі «за потребою».
Діазепам. Супутнє застосування езомепразолу в дозі 30 мг призводило до зниження кліренсу діазепаму, субстрату CYP 2C19, на 45%.
Фенітоїн. При супутньому застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг у хворих на епілепсію відмічалося зростання мінімальної концентрації фенітоїну в плазмі крові на 13%. Рекомендується контролювати рівень фенітоїну в плазмі крові на початку терапії езомепразолом або у разі її скасування.
Вориконазол. Застосування омепразолу (40 мг 1 раз на добу) підвищувало C_max та AUC_τ вориконазолу (субстрату CYP 2C19) на 15 та 41% відповідно.
Цилостазол. Омепразол, а також езомепразол діють як інгібітори CYP 2C19. У ході перехресного дослідження застосування омепразолу в дозі 40 мг у здорових добровольців підвищувало C_max та AUC цилостазолу на 18 та 26% відповідно, а одного з його активних метаболітів — на 29 та 69% відповідно.
Цизаприд. У здорових добровольців при супутньому застосуванні з езомепразолом (40 мг) AUC цизаприду зростала на 32%, а його T_½ — на 31%, але значного зростання C_max цизаприду в плазмі крові не спостерігалося. Незначного подовження інтервалу Q–Tc, яке спостерігалося при монотерапії цизапридом, при супутньому застосуванні цизаприду з езомепразолом не відмічалося (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Варфарин. У клінічному дослідженні було показано, що в разі супутнього застосування езомепразолу в дозі 40 мг у пацієнтів на фоні терапії варфарином час коагуляції залишався у прийнятних межах. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про декілька окремих випадків клінічно значущого підвищення індексу міжнародного нормалізованого відношення під час сумісного застосування цих лікарських засобів. Рекомендований моніторинг на початку та після закінчення сумісного застосування езомепразолу на фоні терапії варфарином чи іншими похідними кумарину.
Клопідогрель. Результати фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг/підтримувальна доза 75 мг/ добу) і езомепразолом (перорально 40 мг/добу), отримані в ході проведення досліджень за участю здорових добровольців, показали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40% і зниження максимального показника інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у середньому на 14%.
Під час проведення дослідження за участю здорових добровольців, коли клопідогрель застосовували разом з езомепразолом і ацетилсаліциловою кислотою у фіксованій комбінації доз (20 мг + 81 мг відповідно) у порівнянні із застосуванням клопідогрелю у вигляді монотерапії, відзначалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40%.
Однак, максимальні рівні інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у цих осіб були однаковими в групі застосування клопідогрелю як монотерапії й у групі застосування клопідогрелю разом з езомепразолом і ацетилсаліциловою кислотою.
У спостережних і клінічних дослідженнях отримано суперечливі дані щодо клінічних аспектів фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії езомепразолу стосовно основних серцево-судинних явищ. Як запобіжний захід одночасного застосування езомепразолу та клопідогрелю необхідно уникати.
Досліджувані лікарські засоби без клінічно значущої взаємодії
Амоксицилін і хінідин. Було відмічено, що езомепразол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.
Напроксен або рофекоксиб. Протягом короткочасних досліджень супутнього застосування езомепразолу з напроксеном або рофекоксибом жодної фармакокінетичної взаємодії помічено не було.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу
Лікарські засоби, які пригнічують активність CYP 2C19 та/або CYP 3A4. Езомепразол метаболізується за допомогою ферментів CYP 2C19 та CYP 3A4. Супутнє застосування езомепразолу та інгібітора CYP 3A4 кларитроміцину (500 мг двічі на добу) призводить до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Супутнє застосування езомепразолу та комбінованого інгібітора CYP 2C19 та CYP 3A4 може призвести до більш ніж двократного зростання експозиції езомепразолу. Інгібітор CYP 2C19 та CYP 3A4 вориконазол призводив до підвищення AUC_τ омепразолу на 280%. Корекція дози езомепразолу, як правило, не потрібна в будь-якій із цих ситуацій. Однак слід розглянути питання про корекцію дози для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та в разі, якщо показано тривале лікування.
Лікарські засоби, які індукують активність CYP 2C19 та/або CYP 3A4. Препарати, що, як відомо, індукують активність CYP 2C19 чи CYP 3A4 або обох ферментів (такі як рифампіцин та звіробій), можуть призводити до зниження рівнів езомепразолу в сироватці крові шляхом прискорення швидкості його метаболізму.
Педіатрична популяція. Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих.
Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших препаратів
Інгібітори протеази. Відмічалася взаємодія омепразолу з деякими інгібіторами протеази. Клінічна значущість та механізми таких зареєстрованих взаємодій не завжди відомі. Підвищені рівні рН шлункового соку в період лікування омепразолом можуть змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інший можливий механізм взаємодії полягає у пригніченні активності CYP 2C19.
Повідомлялося, що при супутньому застосуванні з омепразолом рівні атазанавіру та нелфінавіру в сироватці крові знижувалися, тому їх одночасне застосування не рекомендується. При супутньому застосуванні омепразолу (40 мг 1 раз на добу) з атазанавіром 300 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців експозиція атазанавіру істотно знижувалася (значення AUC, C_max та C_min знижувалися приблизно на 75%). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. При супутньому застосуванні омепразолу (20 мг/добу) з атазанавіром 400 мг/ритонавіром 100 мг у здорових добровольців відмічалося зниження експозиції атазанавіру приблизно на 30% порівняно з експозицією, відміченою при щоденному застосуванні 300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру без омепразолу в дозі 20 мг/добу. Супутнє застосування омепразолу (40 мг/добу) призводило до зменшення середніх значень AUC, C_max та C_min нелфінавіру на 36–39%, а середні значення AUC, C_max та C_min фармакологічно активного метаболіту М8 знижувалися на 75–92%. Через подібність фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних властивостей омепразолу та езомепразолу не рекомендується застосовувати езомепразол одночасно з атазанавіром (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); супутнє застосування езомепразолу з нелфінавіром протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
У ході супутньої терапії омепразолом (40 мг/добу) повідомлялося, що при застосуванні саквінавіру (у поєднанні з ритонавіром) його рівні в сироватці крові зростали (80–100%). Лікування омепразолом у дозі 20 мг/добу не впливало на експозицію дарунавіру (у поєднанні з ритонавіром) та ампренавіру (у поєднанні з ритонавіром). Лікування езомепразолом у дозі 20 мг/добу не впливало на експозицію ампренавіру (у поєднанні з ритонавіром та без нього). Лікування омепразолом у дозі 40 мг/добу не впливало на експозицію лопінавіру (у поєднанні з ритонавіром).
Метотрексат. У деяких пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів метотрексату на фоні сумісного застосування з інгібіторами протонної помпи.
При призначенні метотрексату у високих дозах слід розглянути можливість тимчасової відміни езомепразолу.
Такролімус. При одночасному застосуванні езомепразолу повідомлялося про підвищення рівня такролімусу в сироватці крові. Потрібно проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну); у разі необхідності — відкоригувати дозу такролімусу.
Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН. Пригнічення шлункової кислотності під час лікування езомепразолом та іншими препаратами групи інгібіторів протонної помпи може знижувати або підвищувати абсорбцію лікарських засобів, всмоктування яких залежить від рН шлунка. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, що знижують внутрішньошлункову кислотність, абсорбція таких препаратів, як кетоконазол, ітраконазол, а також ерлотиніб, може зменшуватися, тоді як всмоктування таких препаратів, як дигоксин, може підвищуватися під час лікування езомепразолом. Одночасне застосування омепразолу (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10% (у 2 із 10 досліджуваних осіб — до 30%). Рідко реєстрували випадки токсичності, спричиненої застосуванням дигоксину. Проте слід дотримуватися обережності при призначенні високих доз езомепразолу пацієнтам літнього віку. Необхідно посилити терапевтичний моніторинг дигоксину.
Лікарські засоби, що метаболізуються за участю CYP 2C9. Езомепразол є інгібітором CYP 2C19, основного ферменту, що метаболізує езомепразол. Відповідно, при комбінації езомепразолу з препаратами, що метаболізуються за участю CYP 2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн тощо, концентрації цих препаратів у плазмі крові можуть зростати та може виникнути потреба у зниженні їх дози. Це, зокрема, слід мати на увазі, коли езомепразол призначається для застосування в режимі «за потребою».
Діазепам. Сумісне застосування езомепразолу в дозі 30 мг призводило до зниження кліренсу діазепаму, субстрату CYP 2C19, на 45%.
Фенітоїн. При супутньому застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг у хворих на епілепсію відмічалося зростання мінімальної концентрації фенітоїну в плазмі крові на 13%. Рекомендується контролювати рівень фенітоїну в плазмі крові на початку терапії езомепразолом або в разі її скасування.
Вориконазол. Застосування омепразолу (40 мг 1 раз на добу) збільшувало C_max та AUC_τ вориконазолу (субстрату CYP 2C19) на 15 та 41% відповідно.
Цилостазол. Омепразол, а також езомепразол діють як інгібітори CYP 2C19. У ході перехресного дослідження застосування омепразолу у дозі 40 мг у здорових добровольців підвищувало C_max та AUC цилостазолу на 18 та 26% відповідно, а одного з його активних метаболітів — на 29 та 69% відповідно.
Цизаприд. У здорових добровольців при супутньому застосуванні з езомепразолом (40 мг) AUC цизаприду зростала на 32%, а його T_½ — на 31%, але значного зростання C_max цизаприду в плазмі крові не спостерігалося. Незначного подовження інтервалу Q–Tc, яке спостерігалося при монотерапії цизапридом, при супутньому застосуванні цизаприду з езомепразолом не відмічалося (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Варфарин. У клінічному дослідженні було показано, що при супутньому застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг у пацієнтів на фоні терапії варфарином час коагуляції залишався у прийнятних межах. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про декілька окремих випадків клінічно значущого підвищення індексу міжнародного нормалізованого відношення під час сумісного застосування цих лікарських засобів. Рекомендований моніторинг на початку та після закінчення сумісного застосування езомепразолу на фоні терапії варфарином чи іншими похідними кумарину.
Клопідогрель. Результати фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг/підтримувальна доза 75 мг/добу) і езомепразолом (перорально 40 мг/добу), отримані у ході проведення досліджень за участю здорових добровольців, показали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40% і зниження максимального показника інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у середньому на 14%.
Під час проведення дослідження за участю здорових добровольців, коли клопідогрель застосовували з езомепразолом і ацетилсаліциловою кислотою у фіксованій комбінації доз (20 мг + 81 мг відповідно) у порівнянні із застосуванням клопідогрелю у вигляді монотерапії, відзначалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40%.
Однак максимальні рівні інгібування (індукованої АДФ) агрегації тромбоцитів у цих осіб були однаковими в групі застосування клопідогрелю як монотерапії і в групі застосування клопідогрелю разом з езомепразолом і ацетилсаліциловою кислотою.
У спостережних і клінічних дослідженнях отримано суперечливі дані щодо клінічних аспектів фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії езомепразолу стосовно основних серцево-судинних явищ. Як запобіжний захід сумісного застосування езомепразолу та клопідогрелю необхідно уникати.
Досліджувані лікарські засоби без клінічно значущої взаємодії
Амоксицилін і хінідин. Було відмічено, що езомепразол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.
Напроксен або рофекоксиб. Протягом короткочасних досліджень супутнього застосування езомепразолу з напроксеном або рофекоксибом жодної фармакокінетичної взаємодії помічено не було.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу
Лікарські засоби, які пригнічують активність CYP 2C19 та/або CYP 3A4. Езомепразол метаболізується за допомогою ферментів CYP 2C19 та CYP 3A4. Супутнє застосування езомепразолу та інгібітора CYP 3A4 кларитроміцину (500 мг двічі на добу) призводить до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Супутнє застосування езомепразолу та комбінованого інгібітора CYP 2C19 та CYP 3A4 може призвести до більш ніж двократного зростання експозиції езомепразолу. Інгібітор CYP 2C19 та CYP 3A4 вориконазол призводив до підвищення AUC_τ омепразолу на 280%. Корекція дози езомепразолу, як правило, не потрібна в будь-якій із цих ситуацій. Однак слід розглянути питання про корекцію дози для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та в разі, якщо показано тривале лікування.
Лікарські засоби, які індукують активність CYP 2C19 та/або CYP 3A4. Препарати, що, як відомо, індукують активність CYP 2C19 або CYP 3A4 або обох ферментів (такі як рифампіцин та звіробій), можуть призводити до зниження рівнів езомепразолу в сироватці крові шляхом прискорення швидкості його метаболізму.
Педіатрична популяція. Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих.