Індометацин Софарма (діюча речовина ― індометацин) ― це НПЗП, який найчастіше застосовується для полегшення болю та вранішньої скутості при ревматичних захворюваннях, включаючи ревматоїдний артрит (РА). Він може застосовуватися для полегшення больового синдрому при дисменореї та гострому м’язово-скелетному болю. Індометацин також застосовується для купірування больового синдрому та набряків після ортопедичних оперативних втручань та є першою лінією лікування деяких рідкісних форм головного болю, таких як хронічна пароксизмальна гемікранія та епізодична пароксизмальна гемікранія (Pareja J.A. еt al., 2001).
Індометацин Софарма випускається у формі 10% мазі, таблеток та ректальних супозиторіїв. Мазь застосовується переважно в якості додаткового місцевого засобу для симптоматичної терапії уражень опорно-рухового апарату, що супроводжуються болем та набряком і мають травматичне або запальне походження. Таблетки та супозиторії застосовуються як у комплексній терапії ревматологічної патології, так і для полегшення больового синдрому при травмах, радикулоневритах, після оперативних втручань.
Індометацин також застосовується для купірування больового синдрому при рецидивах подагричного артриту та дещо рідше — для полегшення гострого післяопераційного болю (Moore R.A. еt al., 2004).
Індометацин був синтезований в 1963 р., схвалений FDA як НПЗП для застосування у США у 1965 р. Протизапальна дія індометацину переважно опосередковується інгібуванням ЦОГ, ключового ферменту, який каталізує синтез простагландинів із арахідонової кислоти (Hao L. et al., 2018).
За хімічною будовою індометацин — це 1-(п-хлорбензоїл)-5-метоксі-2-метиліндол-3-оцтова кислота (Helleberg L., 1981).
Після перорального прийому препарат абсорбується швидко і повністю. Як правило, C_max у плазмі крові досягається через 1–2 год, одночасний прийом їжі збільшує час настання C_max. Ректальне введення зумовлює більш швидке досягнення C_max діючої речовини у плазмі крові. Проте абсорбція індометацину при ректальному введенні дещо нижча, ніж при пероральному. У плазмі крові до 90% індометацину зв’язується з альбуміном.
Індометацин визначається в синовіальній рідині, грудному молоці і в значній кількості проникає через плаценту. Він метаболізується до O-десметиліндометацину, N-десхлорбензоїліндометацину та O-десметил-N-десхлорбензоїліндометацину, які позбавлені протизапальної активності та містяться у значній кількості у плазмі крові. Близько 60% пероральної дози виводиться із сечею переважно у глюкуронідованій формі, у той час як близько 40% потрапляє із жовчю в кишечник і потім виводиться з калом, при цьому частина препарату підлягає кишково-печінковій рециркуляції (виділяючись із жовчю, повторно всмоктується в кишечнику) (Helleberg L., 1981).

Застосування Індометацину Софарма при подагрі

Подагра ― розповсюджене захворювання, що переважно уражує чоловіків середнього віку. Пік захворюваності припадає на 50–60 років.
Розповсюдженість подагри серед жінок збільшується у постменопаузальний період, причому ризик її підвищується при прийомі діуретиків та наявності супутньої хронічної ниркової недостатності (ХНН). Характеризується це захворювання виникненням рецидивуючих епізодів гострого артриту.
До факторів ризику розвитку подагри належать ожиріння, порушення функції нирок, вживання алкоголю, застосування сечогінних препаратів, дієта, багата м’ясними продуктами, їжа/напої з високим вмістом фруктози.
Іншим важливим моментом є те, що у пацієнтів із подагрою спостерігається підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань. Окрім того, подагричний артрит значно знижує якість життя хворих. Гострий подагричний артрит є найбільш розповсюдженою формою запального артриту. Основна роль у його розвитку належить простагландинам.
Гострий подагричний артрит характеризується розвитком різко болісної припухлості суглоба, шкіра над суглобом при цьому червоніє, температура її локально підвищується. Біль та набряк досягає максимуму протягом 24 год від початку нападу рецидивуючого гострого подагричного артриту. Уражуються переважно суглоби нижніх кінцівок, зокрема плюснево-фаланговий суглоб.
За рекомендацією Американського коледжу ревматології (2012 р.), для купірування гострого подагричного артриту можуть застосовуватися НПЗП, включаючи індометацин, колхіцин та преднізолон як у монотерапії, так і у складі комплексних схем лікування.
ЦОГ-1 конститутивно експресується в більшості клітин та відповідає за гемостатичні функції, у тому числі агрегацію тромбоцитів та регуляцію ниркового кровотоку, бере участь у початковій фазі запальної відповіді. ЦОГ-2 індукується прозапальними медіаторами, та його активація відбувається через декілька годин після запуску каскаду запальних реакцій. Індометацин інгібує обидва цих ферменти та, таким чином, як початкову фазу запальної відповіді, так і наступні запальні реакції.
Ефективність індометацину у зменшенні вираженості больового синдрому та набряку при гострому подагричному артриті підтверджена у клінічних дослідженнях (Lin T. M. еt al., 2019).

Індометацин Софарма: можливості застосування у лікуванні післяопераційного болю

Пошук засобів для ефективного знеболення та купірування запальної реакції у післяопераційний період є важливим завданням сучасної хірургії. У одному з досліджень, проведених у США, виявлено, що післяопераційний біль є основною причиною тривожності та стурбованості пацієнтів перед операцією (57% опитаних пацієнтів). У результаті опитування 5150 пацієнтів хірургічних відділень у Великобританії було зафіксовано, що 61% респондентів відчували післяопераційний біль. Ймовірно, ефективне полегшення гострого післяопераційного болю дозволяє знизити вірогідність розвитку хронічного больового синдрому (Moore R.A. еt al., 2004).
У одному з досліджень (n=52) продемонстрована схожа ефективність ректального введення індометацину та в/м введення кеторолаку для купірування післяопераційного болю у пацієнтів після холецистектомії, проведеного з приводу холецистолітіазу (Forse A. et al., 1996).

Потенційні сфери застосування індометацину

Індометацин також володіє терапевтичним потенціалом при різноманітних еозинофільних захворюваннях шкіри, зокрема еозинофільних пустульозних фолікулітах, при яких основним механізмом запальної реакції є взаємодія простагландину D2 та рецептора хемоатрактанту, який експресується на клітинах Th2 (CRTH2) (Т-хелперах 2-го типу).
Еозинофільний пустульозний фолікуліт (ЕПФ) ― це еозинофільне запальне захворювання шкіри, яке характеризується фолікулярними папулопустулами, що сверблять, які мають тенденцію утворювати групу кільцеподібної конфігурації на обличчі, а інколи на тулубі та кінцівках. Гістопатологічні зміни включають інфільтрацію еозинофілами волосяних фолікулів та прилягаючої шкіри. Незвичайно, що ЕПФ також уражує долоні та підошви, незважаючи на відсутність волосяних фолікулів. Основним методом лікування ЕПФ є топічні та системні глюкокортикоїди. У той же час у частини пацієнтів застосування глюкокортикоїдів не є ефективним.
Простагландин D2 виявляє широкий спектр біологічних ефектів, включаючи вазодилатацію, бронхоконстрикцію, інгібування агрегації тромбоцитів та регуляцію циклу сну-бадьорості, а також бере участь в алергічному запаленні, стимулюючи еозинофілію та продукування цитокінів Th2-типу. Простагландин D2 зумовлює розвиток запалення шкіри при IgE-опосередкованих шкірних захворюваннях та контактній алергії.
Біологічна активність простагландину D2 опосередковується його зв’язуванням з гомологічною молекулою рецептора хемоатрактанту, який експресується на клітинах Th2 (CRTH2), та простаноїдним рецептором DP2. Експресія CRTH2 на еозинофілах підвищується при атопічному дерматиті, хронічній кропив’янці та пошкодженнях м’яких тканин (наприклад забоях). Антагоністи CRTH2 зменшують вираженість запальних змін у шкірі при IgE-опосередкованих шкірних захворюваннях та сприяють зменшенню вираженості інфільтрації шкіри еозинофілами. У результаті одного з досліджень було виявлено, що індометацин є ефективним у лікуванні еозинофільного пустульозного фолікуліту, а також ангіолімфоїдної гіперплазії із еозинофілією. Лікування індометацином призвело до зниження експресії CRTH2 на клітинній мембрані еозинофілів та зменшення міграції еозинофілів у шкіру. Окрім того, базофіли також експресують CRTH2, а індометацин знижує їх міграцію у периферичні тканини. При цьому диклофенак, інший інгібітор ЦОГ, у дослідженнях не пригнічував міграцію еозинофілів у шкіру (Kataoka N. et al., 2013).
У останні десятиліття ожиріння стало важливою проблемою суспільної охорони здоров’я. У більш ніж ⅔ дорослого населення США відмічають надмірну масу тіла або ожиріння. Ожиріння підвищує ризик таких захворювань, як цукровий діабет 2-го типу, серцево-судинні захворювання, захворювання жовчного міхура, остеоартрит та навіть деякі види раку.
На теперішній час схвалені FDA лікарські засоби для лікування ожиріння або пригнічують апетит, або знижують всмоктування поживних речовин у кишечнику (орлістат). Проте ці препарати викликають серйозні серцево-судинні та/або психіатричні побічні ефекти, та при припиненні їх прийому можливе збільшення маси тіла.
У ряді досліджень in vivo повідомлялося про вплив індометацину на ожиріння. У результаті дослідження було встановлено, що застосування індометацину попереджало розвиток ожиріння, викликаного дієтою з високим вмістом жиру, у мишей лінії C57BL/6, але не попереджало гіперглікемію та порушення толерантності до глюкози. Ці дані свідчать про необхідність подальших досліджень для вивчення потенційної можливості застосування індометацину у терапії ожиріння (Hao L., 2018).

Індометацин Софарма: для кожного клінічного випадку ― зручна для пацієнта форма випуску

Топічне застосування НПЗП забезпечує зменшення вираженості болю при гострому м’язово-скелетному болю, включаючи такі стани, як розтягнення зв’язок, забої та травми (Derry S. et al., 2015). Найбільш часта причина гострого м’язово-скелетного болю ― це травма зв’язкового апарату гомілковоступневого суглоба та травми м’язів (розтягнення, забої). Ці стани часто мають тенденцію до саморозрішення протягом 2–3 тиж. Проте в гострий період характеризуються значною вираженістю болю, що обмежує фізичну активність. Топічні НПЗП проникають у шкіру та підлеглий м’язово-зв’язковий апарат, зменшують вираженість болю та набряку. До того ж при топічному застосуванні рівень діючої речовини НПЗП у крові набагато нижчий, ніж при його пероральному прийомі. Це дозволяє знизити ризик розвитку побічних ефектів до мінімуму.
Огляд трьох досліджень (n=341) підтверджує ефективність застосування топічних форм індометацину для купірування гострого м’язово-скелетного болю. При порівнянні з плацебо індометацин продемонстрував кращу ефективність стосовно зменшення вираженості симптомів болю (Derry S. et al., 2015).
Індометацин у лікуванні ревматоїдного артриту може застосовуватися як у пероральній, так і в ректальній формі. Відповідно до даних досліджень 100 мг індометацину ректально так само ефективні, як прийом аналогічної дози препарату перорально стосовно зменшення вираженості вранішньої скутості та больового синдрому у хворих із ревматоїдним артритом (Baber N. et al., 1980).

Безпека застосування індометацину

Для лікування хронічного болю максимальна рекомендована добова пероральна доза індометацину становить 200 мг (інструкція МОЗ України). Вважається, що частота розвитку побічних ефектів при прийомі індометацину дещо вища порівняно з іншими НПЗП (Moore R.A. еt al., 2004). Найбільш частими побічними реакціями є шлунково-кишкові розлади (включаючи ерозування слизової оболонки, кровотечі із верхніх відділів ШКТ та діарею), головний біль, запаморочення. Менш часті побічні реакції: денна сонливість, безсоння, судоми, психічні розлади, гіпертензія, гіперглікемія, периферична нейропатія та розвиток стриктури кишечнику. Ризик розвитку побічних ефектів значно нижчий при короткочасному прийомі препарату, наприклад при терапії післяопераційного болю (Moore R.A. еt al., 2004). Окрім того, ризик розвитку побічних ефектів знижується при місцевому застосуванні препарату (Derry S. et al., 2015).

Індометацин Софарма: висновки

Індометацин Софарма є НПЗП, що характеризується жарознижувальною, знеболювальною та протизапальною дією. Даний препарат випускається у формі таблеток, супозиторіїв та 10% мазі, що дозволяє підібрати спосіб застосування, найбільш оптимальний для конкретної клінічної ситуації. Індометацин застосовується в лікуванні легкого та помірного болю із середини 1960-х років. Його ефективність у симптоматичній терапії подагричного артриту, ревматоїдного артриту, гострого м’язово-скелетного болю та інших станів, що супроводжуються больовим синдромом, доведена у клінічних дослідженнях. На теперішній час проводяться клінічні дослідження, присвячені іншим потенційним можливостям застосування індометацину (Nalamachu S., Wortmann R., 2014).