Домперидон — антагоніст рецепторів дофаміну, прокінетик, не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. При пероральному прийомі він підсилює випорожнення шлунка і підвищує низький тиск на сфінктер стравоходу у здорових людей. Протиблювальний і фармакодинамічний профіль домперидону аналогічний такому метоклопраміду, хоча домперидон має меншу схильність викликати екстрапірамідні побічні ефекти. Домперидон ефективно полегшує симптоми хронічної постпрандіальної диспепсії, нудоти і блювання, пов’язаних з багатьма причинами. Блювання, пов’язане з введенням цитотоксичних препаратів, які викликають помірне блювання, у більшості пацієнтів контролюється домперидоном. Домперидон успішно застосовують для усунення периферичних побічних ефектів (нудоти і блювання) від антипаркінсонічного препарату леводопи. Це дозволяє призначати леводопу в більш високих оптимальних дозах, а отже — домогтися кращого антипаркінсонічного ефекту. Домперидон не поглиблює екстрапірамідні побічні ефекти нейролептичних препаратів. За допомогою домперидону вдалося досягти контролю цитотоксичної і постпрандіальної нудоти і блювання у дітей без ознак екстрапірамідних побічних ефектів (Brogden R.N. et al., 1982).

Фармакодинамічні дослідження

Значні відмінності між периферичними і центральними ефектами домперидону чітко продемонстровані в дослідженнях на тваринах, у яких відзначали низькі концентрації лікарського засобу в головному мозку після системного введення. За умови внутрішньомозкового введення домперидону для протидії поведінковим ефектам дофаміну домперидон не впливав на плазмові концентрації метаболіту дофаміну, гомованілової кислоти (Brogden R.N. et al., 1982).
При пероральному введенні домперидон є потужним стимулятором вивільнення пролактину як у чоловіків, так і у жінок, хоча пікові концентрації пролактину у жінок незмінно вищі, ніж у чоловіків. Підвищення рівня пролактину в плазмі крові відбувається у здорових людей, при гіперпролактинемії після пологів і у пацієнтів з гіпотиреозом, однак домперидон мало впливає на пролактин у плазмі крові у хворих з пухлиною, що секретує пролактин. Домперидон не впливає на концентрацію гормону росту або альдостерону в плазмі крові (Brogden R.N. et al., 1982).

Терапевтичні дослідження домперидону як гастрокінетика

Домперидон широко вивчали в лікуванні хронічної диспепсії, а також у лікуванні і профілактиці нудоти і блювання різної етіології.
У ряді досліджень домперидон в дозі 30–80 мг порівнювали з плацебо і метоклопрамідом в аналогічних дозах у хворих із постпрандіальною диспепсією. За ефективністю домперидон перевищував плацебо і був так само ефективним, як метоклопрамід (Brogden R.N. et al., 1982).
Попередні дослідження ендоскопічно підтвердженої виразки шлунка показали, що для прискорення загоєння застосування 60 мг домперидону більш ефективне, ніж плацебо. В одному дослідженні, що проводилося протягом 3,5 тиж, не виявлено суттєвої різниці між показниками загоєння при застосуванні циметидину в дозі 1 г/добу і домперидону 50 мг/добу. Для визначення ефективності домперидону в прискоренні загоєння виразок шлунка необхідне проведення інших добре спланованих досліджень більшої тривалості (Brogden R.N. et al., 1982).
Результати досліджень ефективності домперидону у дітей з абдомінальним болем і порушенням антральної моторики свідчили про позитивну динаміку: за 6 міс періоду дослідження хворі групи домперидону і плацебо відзначали поліпшення стану здоров’я. У групі домперидону кількість дітей з позитивною динамікою була більшою. Ще через 8 тиж в групі домперидону відмічали зниження тяжкості больового симптому і підвищення індексу антральної рухливості (27,5% хворих в групі домперидону проти 7,2% в групі плацебо, ймовірність помилки р=0,029) (Karunanayake A. et al., 2018).
Доведено, що домперидон є ефективним протиблювальним препаратом у хворих з післяопераційним блюванням при введенні його після першого епізоду блювання. Однак при введенні в індукцію або майже наприкінці анестезії неможливо було запобігти післяопераційним ускладненням. Причини відсутності ефективності домперидону в цих дослідженнях не з’ясовані, але це може бути пов’язано із шляхом введення, премедикацією наркотичними лікарськими засобами та часом між введенням препарату і періодом післяопераційного відновлення (Brogden R.N. et al., 1982).
Домперидон як протиблювальний препарат застосовували у дітей з гастроентеритом, що допомагало досягати більшого успіху при проведенні регідратаційної терапії і було ефективним способом профілактики ускладнень (Romano C. et al., 2019).
У дітей домперидон успішно застосовується для лікування цитотоксичного блювання, яке пов’язане з різними основними станами, такими як гастроентерит, гастрит і ацетонемія. Випадки екстрапірамідних побічних ефектів не зареєстровані (Leitz G. et al., 2019).
При одночасному застосуванні з антипаркінсонічним препаратом леводопою домперидон пригнічує побічні ефекти (нудота і блювання), які обмежують дозу леводопи, що дозволяє хворим переносити більш високі дози антипаркінсонічного препарату. Вираженість симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, викликаних леводопою, також зменшилася при пероральному прийомі домперидону. Домперидон не посилював антипаркінсонічні ефекти препаратів, а про екстрапірамідні побічні ефекти, пов’язані з домперидоном, не повідомлялося (Brogden R.N. et al., 1982).

Позагастральні терапевтичні ефекти домперидону (застосовується за межами України)

У великих дослідженнях, присвячених шлунково-кишковим розладам, застосування домперидону викликало синдром подовженого інтервалу Q–T, аритмію і раптову смерть. Застосування домперидону в якості препарату, що підвищує лактацію, викликало відчуття неспокою, оскільки синдром подовженого інтервалу Q–T, викликаного прийомом лікарських засобів, відзначається в основному у жінок (Paul C. et al., 2015; Anderson P.O., 2017; Sewell C.A. et al., 2017). Однак у Канаді ефективність і безпеку 14-денного застосування домперидону в якості засобу для підвищення лактації були продемонстровані в EMPOWER study (Asztalos E.V. et al., 2019).
У дослідженні пацієнтів із хворобою Паркінсона була виявлена здатність домперидону зменшувати вираженість ортостатичної гіпотензії, пов’язаної з дофамінергічними препаратами, а саме, коли домперидон застосовували в поєднанні з апоморфіном (Bacchi S. et al., 2017).
Домперидон впливає на синтез греліну — першого циркулюючого гормону (пептидної природи) голоду, в шлунку (Sagkan-Ozturk A. et al., 2016).
Застосування домперидону як інгібітора матричної металопротеїнази 13 (ММР-13), яка життєво важлива при прогресуванні остеоартриту, — вектор подальших досліджень, що потребує ретельних розробок (Satish Kumar K. et al., 2019).
Також важливо, що комбінація антибіотика (левофлоксацин, ципрофлоксацин) та домперидону — один із перспективних напрямків для лікування інфекцій, викликаних штамами E. coli з множинною лікарською стійкістю, що продемонстровано за допомогою методу конструювання ліків (Abdel-Halim H. et al., 2019).
Розуміння молекулярних механізмів, які регулюють загальний пул і проліферацію β-клітин, важливо для лікування цукрового діабету. Домперидон — антагоніст дофамінових D₂-рецепторів, який збільшує загальну кількість β-клітин. Препарат підвищує проліферацію і знижує апоптоз β-клітин за рахунок збільшення внутрішньоклітинного цАМФ. Домперидон запобігає дедиференціюванню β-клітин, що разом з підвищенням проліферації і збільшенням апоптозу значною мірою сприяє збільшенню маси β-клітин. Антагоніст дофамінового D₂-рецептора фенокопіював ефекти домперидону і збільшував кількість β-клітин. Надекспресія рецептора підвищує чутливість β-клітин до дофаміну і підсилює апоптоз. Подальший аналіз показав, що агоніст аденозину 5'-N-етилкарбоксамідоаденозин, раніше ідентифікований промотор проліферації β-клітин, взаємодіє з дофаміном, збільшуючи число β-клітин. Дофамін також модулює масу β-клітин через антагоніст дофамінових D₂-рецепторів і чинить інгібуючий ефект на передачу сигналів аденозину (Sakano D. et al., 2016).

Особливості застосування препарату

Домперидон досить добре переноситься, однак викликає ряд побічних ефектів. Не відмічено екстрапірамідних побічних ефектів, про які повідомлялося під час контрольованих клінічних досліджень з домперидоном, хоча було опубліковано кілька окремих повідомлень про такі ефекти (Brogden R.N. et al., 1982). Однак його застосування асоціювалося із загальними симптомами: зниженням апетиту і втомою, аритмією, у тому числі шлуночковою, подовженням інтервалу Q–T і раптовим летальним результатом у представниць європеоїдної раси (Paul C. et al., 2015; Grzeskowiak L.E., Smithers L.G., 2017; Biswas M. et al., 2019).
Оскільки домперидон безпечно застосовують як препарат, що підвищує лактацію, в Канаді, Австралії і Великобританії, а фармакодинаміка і фармакокінетика лікарських засобів можуть відрізнятися залежно від раси або етнічного походження, японські вчені провели своє пілотне дослідження (10 учасниць), у якому відзначили такі побічні ефекти, як слабкий головний біль та біль у животі (Asztalos E.V. et al., 2019; Wada Y. et al., 2019).
Також застосування домперидону асоціювалося з гострим пошкодженням печінки і зниженням репродуктивної функції у чоловіків (Drobnis E.Z., Nangia A.K. 2017; Moore N. et al., 2019). При вивченні ефектів домперидону на ембріони щурів визначали дозозалежну брадикардію при впливі препарату на організм мами щура (Ritchie H.E. et al., 2019).
Із застосуванням домперидону пов’язують розвиток дистонії у дітей. В одному дослідженні було представлено випадок гострої дистонії, вторинної по відношенню до застосування домперидону в 11-річної дівчинки. Вона була госпіталізована з діагнозом вірусного гастроентериту й отримувала домперидон від постійного блювання поряд з іншими підтримувальними заходами. Блювання припинилося, але у дівчинки розвинулася гостра дистонія. Після припинення застосування домперидону стан дівчинки покращився протягом наступних 24 год. При подальшому відвідуванні у дівчинки не виникало скарг (Shahbaz A. et al., 2018).
У 2014 р. Міністерство безпеки харчових продуктів і ліків Південної Кореї випустило попередження про застосування домперидону в безпечних дозах (<30 мг/добу, тобто 10 мг 3 р/добу) хворими віком старше 65 років. Нормативні дії також включали заборону одночасного призначення препаратів, які пролонгують інтервал Q–T або пригнічують цитохром P450 3A4 (CYP 3A4), з домперидоном. Впровадження в практику такого попередження призвело до значного зменшення кількості призначених препаратів у дозі >30 мг/добу (з 603 962 випадків в 2011 до 200 в 2016 р.) і, відповідно, зменшенню вираженості ускладнень з боку серця (Rhew K. et al., 2019).

Висновки

Таким чином, Домперидон — ефективний протиблювальний препарат, практично не впливає на ЦНС. Препарат можна застосовувати як при блюванні гастроінтестинального походження, так і при цитотоксичному режимі. Домперидон посилює лактацію, проте можливість його застосування (поза межами України) в період годування грудьми спірне, оскільки препарат впливає на серцево-судинну систему жінки (викликає аритмію, подовження інтервалу Q–T і раптову смерть), однак ускладнення можна мінімізувати, дотримуючись рекомендацій щодо застосування: обмежуючись дозою 30 мг/добу. Сьогодні перспективними напрямками дослідження є застосування домперидону при остеоартриті і в комбінації з антибіотиками при інфекціях, викликаних штамами E. coli із множинною лікарською стійкістю, при ортостатичній гіпотензії, а також при цукровому діабеті 1-го типу.