Кетотифен як перший успішний (з профілактичної точки зору) антиастматичний препарат був описаний у 1965 р. Науковий світ дізнався про цей новий прогрес у лікуванні бронхіальної астми, далі йшли дослідження і публікації в цьому напрямку. Препарат визнаний ефективним для лікування не тільки бронхіальної астми, але й алергічного риніту і кон’юнктивіту.

Фізичні властивості

Дрібний кристалічний порошок від білого до коричнево-жовтого кольору. Розчинний у воді; дуже мало розчинний в ацетонітрилі (нітрил оцтової кислоти); слабо розчинний у метиловому спирті.

Фармакокінетика

Кетотифен практично повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту після перорального прийому, але біодоступність становить усього близько 50% через печінковий метаболізм першого проходження. Максимальна концентрація в плазмі крові після перорального прийому досягається через 2–4 год. Як правило, препарат виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів і невеликої кількості препарату в незміненому вигляді; Т_1/2— близько 21 год.

Застосування

Згідно з АТС-класифікацією він належить до групи «Антигістамінні засоби для системного застосування». Кетотифен є седативним антигістамінним препаратом, який також має стабілізуючу дію на гладкі клітини. Він використовується при лікуванні алергічних станів, у тому числі алергічного риніту і кон’юнктивіту. Кетотифен також використовується в профілактиці бронхіальної астми, для цього може знадобитися кілька тижнів, щоб проявився його повний терапевтичний ефект. Для лікування гострих нападів бронхіальної астми не застосовується. Використовується також у вигляді очних крапель.
Результати досліджень ефективності кетотифену при лікуванні астми були суперечливими. Хоча деякі дослідники вважали його ефективним у зменшенні вираженості симптомів, також під час його застосування зменшувалося застосування інших протиастматичних препаратів, проте деякі дослідження демонстрували відсутність значних переваг. У британських довідниках з лікування астми кетотифен вважають неефективним. При написанні деяких систематичних оглядів було встановлено, що призначення препарату було ефективним для контролю астми і задишки у дітей з легким і середнім ступенем тяжкості захворювання, але відзначили, що висока поширеність атопії в деяких дослідженнях означала, що результати не можуть бути поширені на дітей з бронхіальною астмою в цілому. Дослідження, проведені за участю дітей, показали, що тривала терапія Кетотифеном знижує ризик виникнення бронхіальної астми.

Експериментальні дані

Отримані експериментальні дані дають обґрунтування для застосування кетотифену в якості профілактичного препарату при астмі (інгібування вивільнення медіаторів анафілаксії, особливо SRS-A, профілактика бронхоспазму, викликаного SRS-A in vivo, ефект антагоніста кальцію). У відповідних оглядах коротко обговорювалися і розглядалися результати експериментальних і терапевтичних досліджень, проведених протягом 6 років у ряді країн на декількох тисячах пацієнтів. Були виділені деякі важливі особливості оральної профілактики астми за допомогою кетотифену, а саме вплив кетотифену на характерну гіперреактивність бронхіальної астми, типи астми, які найкраще реагують на лікування кетотифеном; ефект кетотифену при зниженні супутнього використання кортикостероїдів і бронходилататорів, порівняння кетотифену зі специфічними антигістамінними лікарськими засобами, а також побічні ефекти і безпеку препарату при тривалому його застосуванні (Craps L., 1981).
Алергічний кон’юнктивіт є IgE-опосередкованим запаленням кон’юнктиви. Незважаючи на те що гістамін є основним медіатором при цьому стані, застосування місцевих антигістамінних препаратів часто дає лише тимчасове полегшення. Терапевтичні засоби, спрямовані на запальні каскади захворювання, є необхідними, особливо у випадках з тривалим і важким алергічним кон’юнктивітом. Кетотифен був розглянутий для лікування алергічного кон’юнктивіту з точки зору його механізму дії й клінічної ефективності. Таким чином, були рекомендовані очні краплі для лікування цього виду захворювання.
Препарат Кетотифен як антигістамінний засіб другого покоління продемонстрував протизапальні властивості, такі як інгібування вивільнення гістаміну з гладких клітин, а також втручання у вироблення цитокінів і молекул адгезії з пуповинної крові й гладких клітин кон’юнктиви. У даний час для лікування алергічного кон’юнктивіту доступні кілька варіантів імуномодуляції. Ці терапевтичні можливості забезпечують кращий терапевтичний результат для пацієнтів з алергічним кон’юнктивітом, особливо тих, хто перебуває у важкому стані (Pacharn Р., 2013).
Також була розглянута терапевтична ефективність кетотифену для проведення профілактики у дітей і підлітків з бронхіальною астмою. Зроблено висновки на основі результатів 4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень за участю 194 пацієнтів, 2 подвійних сліпих контрольованих досліджень з клемастином за участю 86 пацієнтів і 5 подвійних досліджень. Тривале застосування орального кетотифену дозволило знизити прийом кортикостероїдів і бронходилататорів при одночасному поліпшенні клінічної симптоматики й підтримці дихальної функції. Оптимальні результати були отримані через 8–12 тиж терапії. Порівняльні дослідження з клемастином, специфічним H1-блокуючим агентом, показали, що антигістамінні властивості кетотифену не мають профілактичної дії при бронхіальній астмі. Крім того, було встановлено, що для отримання оптимальних результатів буде потрібна подвійна доза в міліграмах на кілограм маси тіла, розрахована на основі дози, рекомендованої для дорослих, або що доза для дорослих може застосовуватися у дітей. Ці клінічні спостереження кореспондуються з результатами фармакокінетики в дітей, що свідчить про більш швидкий метаболізм без зміни характеру біотрансформації. Порівняльні дослідження між кетотифеном і динатрій хромоглікатом продемонстрували порівнянну ефективність, хоча це не означає, що схема відповіді була однаковою для двох препаратів. Тривале лікування пероральним кетотифеном переносилося так само добре у дітей, як і в дорослих. Основним несприятливим ефектом був седативний ефект, що виникає у 6% дітей на початку лікування, який проходив після декількох днів застосування препарату (Craps L., 1983).
Ефективність та безпечність кетотифену при лікуванні рецидивуючого бронхіту були вивчені у 20 тайських дітей, середній вік яких був 5,3 року. Вивченими симптомами були кашель, підвищена секреція і задишка, і кожному із симптомів були призначені рейтингові бали (максимальна кількість балів — 4). Враховувалися частота, тяжкість і тривалість захворювання, також нараховувалися бали за дозу використаних симптоматичних ліків. Симптоми під час застосування симптоматичних препаратів реєструвалися протягом усього року до терапії кетотифеном і протягом наступного року. Оцінка ефективності проводилася шляхом порівняння симптомів (оцінювалися за місяць) і дії ліків протягом періоду дослідження із середнім значенням цих показників за попередній рік. Тринадцять дітей отримували кетотифен протягом усього року, у той час як сім дітей, у яких після 4-місячного лікування кетотифеном практично ніякі симптоми не виявлялися, спостерігалися тільки протягом 8 міс. У кінці періоду дослідження терапії кетотифеном лікування було оцінено як дуже хороше і хороше у 85% дітей, задовільне — у 10% і погане — у 5%. Сонливість була єдиним побічним ефектом, про який повідомлялося в декількох випадках, але тільки на початковому етапі терапії. Не було ніяких відхилень у лабораторних показниках (Suwanjutha S., 1985).
17 дітей з нейродермітом віком від 2 до 14 років отримували Кетотифен в дозі 1 мг 2 рази на добу. У 7 дітей була проведена полівалентна терапія. Терапія кетотифеном викликала помітне полегшення сверблячки протягом тільки 2 тиж; пацієнти повністю звільнялися від сверблячки в середньому через 20 днів. Покращення на шкірі були зафіксовані через 2 міс лікування. Пацієнти повністю вилікувалися від захворювань шкіри через 7–9 міс. У трьох пацієнтів погіршення стану шкіри було викликане інфекцією. Що стосується тривалої терапії кетотифеном, серйозних побічних ефектів не спостерігалося (Kikindjanin V., 1990).
У подвійному сліпому дослідженні половина з 56 дорослих пацієнтів з атопічним дерматитом лікувалася системно протягом 3 міс капсулами кетотифену по 1 мг два рази на добу, у той час як інший половині вводили плацебо. Стан здоров’я пацієнтів у групі кетотифену значно покращився під час лікування за всіма клінічними оцінками. Загальна ефективність лікування була значно вищою в групі кетотифену. Серйозних побічних ефектів не спостерігалося (Falk E.S., 1993).

Несприятливі ефекти

Вони стосуються всього класу антигістамінних препаратів: сонливість, сухість у роті й запаморочення можуть виникнути на початку лікування, але зазвичай дані симптоми проходять при подальшому застосуванні лікарського засобу. Повідомлялося про збільшення маси тіла, а також про окремі випадки тяжких шкірних реакцій, циститу і гепатиту. Роздратування, біль і точковий кератит зазвичай спостерігали після закапування в очі. Щоб проявився повний терапевтичний ефект кетотифену, необхідно проводити терапію протягом кількох тижнів. А в разі антиастматичного лікування, воно не повинно бути раптово скасовано після початку кетотифеновой терапії. Не слід призначати даний препарат для лікування гострих нападів астми.

Діти

Кетотифен може призначатися дітям для лікування алергічних станів, таких як риніт або кон’юнктивіт, і застосовується для профілактики бронхіальної астми. Пероральні дози, еквівалентні 1 мг кетотифену 2 рази на добу під час їжі, можна використовувати з 3 років. Доза, еквівалентна 500 мкг кетотифену два рази на добу, була запропонована дітям у віці від 6 міс до 3 років. Кетотифен також застосовується у вигляді очних крапель 2 рази на добу.

Передозування

Передозування Кетотифену під час прийому дози 10–120 мг було зареєстровано у 8 пацієнтів. Симптоми включали сонливість, сплутаність свідомості, задишку, дезорієнтацію. Найбільш серйозними проявами були втрата свідомості, судоми, брадикардія і тахікардія, а також важка гіпотензивна реакція. У таких випадках слід промити шлунок. Далі призначається симптоматична підтримувальна терапія.

Взаємодії

Оборотне зменшення кількості тромбоцитів спостерігалося у декількох пацієнтів, які отримували кетотифен у поєднанні з прийомом всередину пероральних антидіабетичних препаратів, і тому було запропоновано уникати цієї комбінації.

Режим дозування

Дорослі: по 1 таблетці 2 рази на добу (вранці й ввечері), при необхідності добову дозу препарату можна підвищити до 4 мг (це максимальна добова доза).
Діти: по 1 таблетці 2 рази на добу; у віці 6 міс — 3 роки по 500 мкг 2 рази на добу.
Кетотифен також застосовується місцево, як очні краплі еквівалентно 0,025% кетотифену, призначають 2 рази на добу.
Терапевтичний ефект розвивається повільно. Терапію препаратом проводять протягом 2–3 міс. Закінчувати прийом препарату слід поступово, протягом 2–4 тиж.