Фармакодинаміка.

Механізм дії. Кліндаміцин належить до антибіотиків групи лінкозамідів. Механізм дії кліндаміцину базується на пригніченні біосинтезу білка шляхом зв’язування з субодиницею 50S та впливом як на утворення рибосом, так і на процес трансляції. Хоча кліндаміцину фосфат неактивний in vitro, швидкий гідроліз in vivo перетворює його на антибактеріально активний кліндаміцин. У звичайних дозах кліндаміцин демонструє бактеріостатичну активність.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок. Ефективність буде істотно залежати від часу, впродовж якого рівень діючої речовини перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) збудника (%Ч/МІК).

Механізм розвитку резистентності. Резистентність до кліндаміцину найчастіше виникає через мутації на ділянці зв’язування антибіотиків рРНК або метилювання специфічних нуклеотидів у 23S-рРНК субодиниці 50S. Ці зміни можуть обумовлювати перехресну резистентність in vitro до макролідів і стрептограмінів типу B (фенотип MLS_B). Резистентність іноді зумовлена змінами у рибосомальних білках.

Резистентність у стафілококів і стрептококів головним чином буде результатом підвищеної інтеграції метильних груп у 23S-рРНК (так звана конститутивна MLSB-резистентність), що значною мірою знижує зв’язувальну афінність кліндаміцину до рибосоми. Більшість метицилінрезистентних штамів S. aureus (MRSA) має конститутивний MLSB-фенотип і, отже, є кліндаміцинрезистентними. Тому інфекції, спричинені резистентними до макролідів стафілококами, не слід лікувати кліндаміцином навіть при продемонстрованій in vitro чутливості внаслідок ризику селекції під час лікування мутантних штамів із конститутивною MLSB-резистентністю.

Штами з конститутивною MLSB-резистентністю демонструють повну перехресну резистентність між кліндаміцином і лінкоміцином, макролідами (наприклад, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином, рокситроміцином, спіраміцином), а також стрептограміном B. Резистентність до кліндаміцину може бути індукована макролідами в макролідорезистентних бактеріальних ізолятах. Індуковану резистентність можна визначити за допомогою методу дисків (диско-дифузійного D-тесту) або методом розведення в бульйоні.

Рідше зустрічаються механізми резистентності, які включають модифікацію антибіотика та активний ефлюкс. Існує повна перехресна резистентність між кліндаміцином і лінкоміцином. Як і для багатьох антибіотиків, частота виникнення резистентності залежить від виду бактерій та географічної зони. Частота резистентності до кліндаміцину вища у метицилінрезистентних стафілококових ізолятів та пеніцилінрезистентних пневмококових ізолятів, ніж в організмів, чутливих до цих речовин.

Граничні значення. Розповсюдженість набутої резистентності може варіювати для окремих видів залежно від географічного положення та часу, і тому потрібна місцева інформація щодо резистентності, зокрема при лікуванні тяжких інфекцій. Якщо ефективність кліндаміцину принаймні до деяких видів інфекцій є сумнівною за рахунок місцевого характеру резистентності, слід звернутися за порадою експерта. Особливо у разі тяжких інфекцій або неефективності терапії слід встановити мікробіологічний діагноз із визначенням патогену та його чутливості до кліндаміцину.

Резистентність, як правило, визначається критеріями інтерпретації чутливості (граничними значеннями), встановленими Європейським комітетом з тестування чутливості до протимікробних засобів (EUCAST) для системних антибіотиків. Тестування кліндаміцину проводили із застосуванням звичайного методу послідовних розведень.

Таблиця 1.

Граничні значення за EUCAST (Європейський комітет з тестування чутливості до протимікробних засобів)

Клінічні граничні значення за EUCAST у вигляді таблиці.

¹Індукована резистентність до кліндаміцину (MLSB-резистентність) виявляється в результаті антагоністичної дії кліндаміцину і макролідів. Якщо резистентність не виявлена, то повідомляється про чутливість до кліндаміцину. Якщо таку виявлено, то повідомляється про резистентність до кліндаміцину.

² У разі доведеної індукованої MLSB-резистентності даються такі рекомендації:

1. Результат тесту на кліндаміцин не надається.

2. Замість результату додається такий коментар:

Виявлено індуковану MLSB-резистентність. Кліндаміцин не підходить для монотерапії, але може застосовуватись у комбінованій терапії з β-лактамом або глікопептидом.

³Граничні значення ґрунтуються на епідеміологічному граничному значенні (ECOFF), що відрізняє ізоляти дикого типу від ізолятів із зниженою чутливістю.

^АДля виявлення індукованої резистентності до кліндаміцину розміщують диски з еритроміцином та кліндаміцином на відстані 12–20 мм (від краю до краю) та визначають антагонізм (феномен D).

^БДля виявлення індукованої резистентності до кліндаміцину розміщують диски з еритроміцином та кліндаміцином на відстані 12–16 мм (від краю до краю) та визначають антагонізм (феномен D).

Таблиця 2.

Діапазони контролю якості за EUCAST для визначення МІК та дискової зони

ATCC^® є зареєстрованою торговою маркою Американської колекції типових культур.

Розповсюдженість набутої резистентності. Розповсюдженість набутої резистентності на основі даних за останні 5 років, отриманих у рамках національних проектів із нагляду за резистентністю і досліджень (станом на квітень 2022 р).

Зазвичай чутливі види.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

- Actinomyces israelii °

- Gardnerella vaginalis °

- Staphylococcus aureus (метицилінчутливий)

Streptococcus pneumoniae

- Streptococcus pyogenes

Стрептококи групи «viridians» ^○^

Анаеробні мікроорганізми:

Види Bacteroides ° (за винятком B. fragilis)

- Clostridium perfringens °

Fusobacterium °necrophorum
Види Peptoniphilus °
Види Peptostreptococcus °
Види Prevotella ^○
Cutibacterium acnes°
Види Veillonella °

Інші мікроорганізми:

- Chlamydia trachomatis °

- Chlamydia pneumoniae °

- Mycoplasma hominis °

Види, для яких набута резистентність може являтися проблемою.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

- Staphylococcus aureus

- Staphylococcus aureus (метицилінрезистентний)

- Staphylococcus epidermidis ^#

- Staphylococcus haemolyticus

- Staphylococcus hominis

- Streptococcus agalactiae

Анаеробні мікроорганізми:

- Bacteroides fragilis °

Резистентні мікроорганізми.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:

Види Enterococcus

- Listeria monocytogenes

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

- Escherichia coli

- Haemophilus influenzae

Види Klebsiella

- Pseudomonas aeruginosa

Анаеробні мікроорганізми:

- C. difficile

Інші мікроорганізми:

- Mycoplasma pneumoniae

- Ureaplasma urealyticum

° На момент публікації оновлених даних не було. Основна література, стандартна література і рекомендації з лікування припускають наявність чутливості.

^Загальний термін для позначення гетерогенної групи видів стрептококів. Частота резистентності може варіювати залежно від відповідних видів стрептококів.

^#У відділеннях інтенсивної терапії рівень резистентності становить ≥ 50%.

Фармакокінетика.

Резорбція, розподіл та зв’язування з білками. Відмінність між похідними кліндаміцину, що застосовувалися, полягає лише у часі всмоктування та розщеплення ефірів. Після цього кліндаміцин присутній в організмі у вигляді вільної основи (активна форма). Його ефіри слід вважати попередниками лікарського засобу.

Після перорального застосування кліндаміцину гідрохлорид і кліндаміцину 2-пальмітату гідрохлорид швидко та майже повністю всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Одночасний прийом їжі дещо уповільнює всмоктування. При застосуванні натще максимальні концентрації у сироватці крові досягаються приблизно через 45–60 хвилин, а при застосуванні після їди — приблизно через 2 години. Після перорального застосування однократної дози 150 мг або 300 мг концентрації становлять від 1,9 до 3,9 мкг/мл та від 2,8 до 3,4 мкг/мл відповідно (застосування натще).

Зв’язування кліндаміцину з білками плазми крові залежить від його концентрації та становить від 60% до 94% у межах терапевтичного діапазону.

Кліндаміцин легко проникає у тканини, проходить крізь плацентарний бар’єр і надходить у грудне молоко. Дифузія в субарахноїдальний простір є недостатньою навіть при запаленні мозкових оболонок. У кістковій тканині досягаються високі концентрації.

Біотрансформація та виведення. Розпад кліндаміцину головним чином відбувається у печінці. Деякі метаболіти є мікробіологічно активними. Лікарські засоби, що діють як індуктори печінкових ферментів, скорочують середній час утримання кліндаміцину в організмі.

Дослідження in vitro на мікросомах печінки та кишечнику людини продемонстрували, що окислення кліндаміцину відбувається головним чином за допомогою CYP3A4 за незначної участі CYP3A5 з утворенням кліндаміцину сульфоксиду та другорядного метаболіту N-десметил-кліндаміцину.

Виведення кліндаміцину відбувається приблизно на 2/3 із калом і на 1/3 з сечею.

Період напіввиведення кліндаміцину з сироватки крові становить приблизно 3 години у дорослих і близько 2 годин у дітей. При порушенні функції нирок і печінковій недостатності середнього або тяжкого ступеня період напіввиведення подовжується.

Кліндаміцин не виводиться шляхом діалізу.

Педіатричні пацієнти віком від 2 до 18 років з ожирінням і дорослі віком від 18 до 20 років з ожирінням. Аналіз фармакокінетичних даних у пацієнтів з ожирінням: у дітей віком від 2 до 18 років та дорослих віком від 18 до 20 років — продемонстрував, що кліренс кліндаміцину та об’єм розподілу, нормалізовані на загальну масу тіла, порівнянні з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною масою тіла.

Біодоступність. Абсолютна біодоступність кліндаміцину була визначена у рамках клінічного дослідження (1994). Кожен із 16 здорових добровольців чоловічої статі отримував 600 мг кліндаміцину внутрішньовенно (у формі кліндаміцину фосфату) і перорально (2 капсули, кожна з яких містить 300 мг кліндаміцину гідрохлориду).

Передумова застосування — на порожній шлунок.

Таблиця 3.

Середні арифметичні значення (mA), стандартне(-і) відхилення (s) і середні геометричні значення (mG) після перорального та внутрішньовенного (в/в) застосування