фармакодинаміка.
Механізм дії
Ці вушні краплі містять протимікробний засіб класу фторхінолонів – ципрофлоксацин. Механізм антибактеріальної дії ципрофлоксацину обумовлений здатністю пригнічувати топоізомеразу II типу (ДНК-гіразу) і топоізомеразу IV, які є важливими для багатьох процесів життєвого циклу ДНК, таких як реплікація, транскрипція, репарація і рекомбінація.
Зазвичай чутливі види мікроорганізмів при гострому середньому отиті при шунті барабанної перетинки: аеробні грампозитивні мікроорганізми (Staphylococcus aureus (чутливі до метициліну), Streptococcus pneumoniae); аеробні грамнегативні мікроорганізми (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa).
Види, для яких набута резистентність може бути проблематичною: аеробні грампозитивні мікроорганізми (Staphylococcus aureus (резистентні до метициліну)).
Зазвичай чутливі види мікроорганізмів при гострому зовнішньому отиті: аеробні грампозитивні мікроорганізми (Staphylococcus aureus (чутливі до метициліну); аеробні грамнегативні мікроорганізми (Pseudomonas aeruginosa).
Механізм дії кортикостероїду дексаметазону ще остаточно не встановлений. Проте відомо, що кортикостероїди зв’язуються з рецепторами в цитоплазмі, здійснюють транслокацію в ядро з подальшим зв’язуванням з кортикостероїдочутливими елементами на кортикостероїдочутливих генах. Відомо, що кортикостероїди збільшують транскрипцію протизапальних білків, а також пригнічують експресію декількох запальних генів. Протизапальна активність дексаметазону приблизно в 25 разів сильніша, ніж гідрокортизону.
Фармакокінетика.
Ципрофлоксацин
Всмоктування
Рівні ципрофлоксацину в плазмі дуже низькі після місцевого застосування у вуха дози комбінованого препарату 3 мг/1 мг, вушних крапель, суспензії, у пацієнтів дитячого віку. Після закапування по 4 краплі в кожне вухо (еквівалентно 0,84 мг ципрофлоксацину) пікові концентрації ципрофлоксацину (C_max) досягалися протягом 1 години і були в діапазоні від менш ніж 0,50 нг/мл до 3,45 нг/мл із середнім показником C_max 1,33 нг/мл. Після досягнення C_max виведення ципрофлоксацину з плазми відбувається з періодом напіврозпаду приблизно 3 години, що є аналогічним такому показнику у дорослих після пероральної дози.
Розподіл
Дослідження на тваринах свідчать, що ципрофлоксацин розподіляється по всім основним органам і тканинам. Найвищі концентрації, як правило, досягаються в печінці та нирках. Низькі концентрації відзначаються в мозку, жирі і кістках. Збільшення дози призводить до пропорційних збільшень концентрації в тканинах. Розподіл і елімінація радіоактивності схожі після одноразової і повторних доз. Ципрофлоксацин не зв’язується екстенсивно з білками плазми.
Ципрофлоксацин виділявся з молоком у тварин в період лактації. Присутність радіоактивності в молоці пов’язана насамперед з присутністю незміненого вихідного препарату. Вагітним тваринам вводили 14C-ципрофлоксацин, радіоактивність розподілялась на плід, але на більш низьких рівнях, ніж ті, що спостерігалися в плазмі матері.
Біотрансформація
Метаболізм ципрофлоксацину схожий у тварин і людини. Ципрофлоксацин неекстенсивно метаболізується та виводиться, головним чином, з сечею у незміненому вигляді. Метаболізм призводить до появи метаболітів зі значно меншою мікробіологічною активністю, ніж у вихідного препарату. У дослідженнях in vitro у тварин і в мікросомах печінки людини ципрофлоксацин пригнічував біотрансформацію за допомогою CYP1A і CYP3A цитохрому P450. Взаємодії між лікарськими засобами були продемонстровані для декількох специфічних препаратів після сумісного застосування з ципрофлоксацином внутрішньовенно і перорально. Деякі з цих взаємодій були пов’язані зі здатністю ципрофлоксацину пригнічувати біотрансформації, які відбуваються за участю ізоферментів Р450 CYPIA і CYP3A.
Елімінація
Ципрофлоксацин виводиться з сечею, калом і жовчю. У тварин після внутрішньовенного застосування 51% дози виявляється в сечі і 47% – у фекаліях. У тварин і людини екскреція є основним шляхом елімінації. Істотної ентерогепатичної циркуляції не відзначалося у тварин.
Діти
Після одноразового закапування по 4 краплі в обидва вуха (8 крапель) у дітей середня плазмова концентрація C_max ципрофлоксацину становила 1,33 ± 0,96 нг/мл. Після цього концентрація ципрофлоксацину зменшувалася і не підлягала кількісному визначенню (<0,50 нг/мл) через 6 годин після введення дози, що вказує на низький системний вплив. Середня концентрація C_max ципрофлоксацину (1,33 нг/мл) в ~570 разів менша, ніж середня концентрація C_max 760 нг/мл, про яку повідомлялося після терапевтичної пероральної дози ципрофлоксацину 250 мг у дорослих досліджуваних. Середнє значення t_1/2 ципрофлоксацину становило приблизно 3 години, що є аналогічним такому показнику у дорослих після пероральної дози. Системний вплив ципрофлоксацину, який спостерігався в клінічних дослідженнях після місцевого застосування у вуха, був максимальним у дітей, хворих на гострий середній отит при шунті барабанної перетинки, через наявність шунта барабанної перетинки без отореї. Не очікується, що системний вплив ципрофлоксацину у хворих на гострий зовнішній отит після місцевого вушного застосування буде вищим, ніж у хворих дітей з шунтом барабанної перетинки, у зв’язку з низькою біодоступністю місцевих препаратів через неушкоджену барабанну перетинку.
Дексаметазон
Всмоктування
Рівні дексаметазону в плазмі дуже низькі після місцевого застосування у вуха дози комбінованого препарату 3 мг/1 мг, вушних крапель, суспензії, для пацієнтів дитячого віку. Після закапування по 4 краплі в кожне вухо (еквівалентно 0,28 мг дози дексаметазону) пікові концентрації дексаметазону (C_max) досягалися протягом 1 години із середнім показником C_max0,09 нг/мл. Після досягнення C_max виведення дексаметазону з плазми відбувається з періодом напіврозпаду приблизно 4 години, що є аналогічним такому показнику у дорослих після пероральної дози.
Розподіл
Середній об’єм розподілу у людини від 0,576 до 1,15 л/кг. У тварин кортикостероїди розподіляються в м’язи, печінку, шкіру, кишечник і нирки. У щурів дексаметазон проникає через плаценту, але рівні в плазмі крові у плода нижче материнських рівнів. Дексаметазон також проникає в грудне молоко, але в незначної кількості. Приблизно 77 – 84% дексаметазону зв’язується з сироватковим альбуміном.
Біотрансформація
Основний спосіб виведення дексаметазону – метаболізм у печінці. Приблизно 60 % дози у людини виявляється в сечі у вигляді 6-(бета)-гідроксидексаметазону, при цьому 6-(бета)-гідрокси-20-дигідроксиметазон також вважається важливим сечовим метаболітом. Вихідний дексаметазон у сечі не був виявлений. Основний ізофермент Р450, відповідальний за біотрансформації дексаметазону, – CYP3A4. Кліренс дексаметазону у людини становить 0,111-0,225 л/год/кг, кінцевий період напіввиведення – 3-4,7 годин. Метаболізм дексаметазону індукується протисудомними засобами і пригнічується ізоніазидом та потужним інгібітором Р450 CYP3A4 ітраконазолом.
Діти
Після одноразового закапування по 4 краплі в обидва вуха (8 крапель) у дітей середня плазмова концентрація C_max дексаметазону становила 0,90 ± 1,04 нг/мл. Після цього концентрація дексаметазону зменшується і не підлягає кількісному визначенню (<0,05 нг/мл) через 6 годин після введення дози, що вказує на низький системний вплив. Середня концентрація C_max дексаметазону (0,90 нг/мл) в ~8,8 раза менша, ніж середня концентрація C_max 7,9 нг/мл, про яку повідомлялося після пероральної дози дексаметазону 0,5 мг у дорослих досліджуваних. Середнє значення t_1/2 дексаметазону становило приблизно 4 години, що є аналогічним такому показнику у дорослих після пероральної дози. Системний вплив дексаметазону, який спостерігався в клінічних дослідженнях після місцевого застосування у вуха, є максимальним у дітей, хворих на гострий середній отит при шунті барабанної перетинки, через наявність шунта барабанної перетинки без отореї. Не очікується, що системний вплив дексаметазону у хворих на гострий зовнішній отит після місцевого вушного застосування буде вищим, ніж у хворих дітей з шунтом барабанної перетинки, у зв’язку з низькою біодоступністю місцевих препаратів через неушкоджену барабанну перетинку.