епідеміологічні дані свідчать про те, що лікування кеторолаком пов’язано з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності порівняно з деякими іншими НПЗП, особливо при застосуванні не за зареєстрованими показаннями та/або протягом тривалого часу.
Лікарі мають знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хв після в/в або в/м введення кеторолаку.
Слід уникати одночасного застосування кеторолаку з НПЗП, у тому числі селективними інгібіторами ЦОГ-2.
Побічні реакції можна звести до мінімуму при застосуванні найнижчої ефективної дози кеторолаку протягом найбільш короткого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів.
Виразки, кровотечі та перфорація ШКТ. При застосуванні всіх НПЗП відмічали шлунково-кишкові кровотечі, виразки або перфорацію, в деяких випадках із летальним наслідком, за наявності або відсутності попереджувальних симптомів або серйозних явищ з боку ШКТ в анамнезі, особливо це стосується осіб літнього віку.
У нерандомізованому постмаркетинговому спостережному дослідженні в умовах стаціонару підвищені показники клінічно серйозних кровотеч із ШКТ відмічали у пацієнтів віком <65 років, які отримували середню добову дозу >90 мг кеторолаку в/м, порівняно з пацієнтами, які отримували парентерально опіоїд.
Ризик появи кровотечі, виразки або перфорації ШКТ підвищується при застосуванні більш високих доз НПЗП, у тому числі кеторолаку в/в. Ризик зростає також у пацієнтів, які мали раніше виразку, особливо з ускладненнями (кровотечею або перфорацією), а також в осіб літнього віку. Цим пацієнтам слід починати лікування по можливості з найнижчої дози. У таких випадках, а також у випадках прийому ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах або інших лікарських засобів, які підвищують ризик побічних реакцій з боку ШКТ, може бути доцільним додаткове застосування гастропротекторів, наприклад мізопростолу або інгібіторів протонної помпи.
Підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч і перфорації у пацієнтів літнього віку відмічають при застосуванні всіх НПЗП. Порівняно з молодими людьми пацієнти літнього віку мають збільшений Т_½ з плазми крові та знижений плазмовий кліренс кеторолаку. Рекомендується збільшення інтервалу між прийомами доз (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Пацієнти з хворобами ШКТ в анамнезі, особливо літнього віку, повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі з ШКТ), зокрема на початкових етапах лікування. Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка ШКТ, застосування лікарського засобу слід припинити.
Лікарський засіб слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що підвищують ризик появи виразки або кровотечі, наприклад кортикостероїди, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або антитромботичні засоби (ацетилсаліцилова кислота) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування лікарського засобу з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Частота і тяжкість шлунково-кишкових ускладнень зростають з підвищенням дози і тривалості лікування кеторолаком. Це особливо стосується пацієнтів літнього віку, які отримують середню добову дозу кеторолаку в/в більше 60 мг/добу. Наявність виразкової хвороби в анамнезі збільшує імовірність розвитку серйозних шлунково-кишкових ускладнень під час застосування кеторолаку.
Вплив на гемостаз. Лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів з порушеннями згортання крові. При одночасному застосуванні кеторолаку у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію, підвищується ризик виникнення кровотечі. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку і профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 год) та декстранів не проводили, тому не можна виключати підвищеного ризику появи кровотечі. Лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів, які вже приймають антикоагулянти або які потребують введення низьких доз гепарину. Під час застосування лікарського засобу за станом пацієнтів, які приймають інші засоби, що негативно впливають на гемостаз, слід пильно спостерігати. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущих післяопераційних кровотеч становила менше 1%.
Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів із нормальними показниками згортання крові час кровотечі збільшувався, але не перевищував нормальний діапазон, що становить 2–11 хв. На відміну від пролонгованої дії ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 год після припинення застосування кеторолаку.
У післяреєстраційний період отримано повідомлення про кровотечі з післяопераційних ран, пов’язані з невідкладним парентеральним введенням кеторолаку в/в або в/м під час операції. Тому лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів, яким проведено операції з високим ризиком кровотечі або у яких виявлена неповна зупинка кровотечі. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад при косметичних або амбулаторних операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку відмічають гематоми та інші ознаки кровотечі з ран, а також кровотечу з носа. Під час застосування лікарського засобу слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗП, які інгібують ЦОГ, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку.
Шкірні реакції. При застосуванні НПЗП дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках — з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса — Джонсона і токсичного епідермального некролізу. Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви відмічають у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. Слід припинити застосування лікарського засобу при перших проявах висипу на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості.
Системний червоний вовчак і змішане захворювання сполучної тканини. Пацієнти з системним червоним вовчаком та змішаним захворюванням сполучної тканини мають підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту.
Затримка натрію/рідини при серцево-судинних захворюваннях і периферичних набряках. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з АГ та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки у зв’язку із застосуванням НПЗП.
Повідомлялося про затримку рідини, АГ та периферичні набряки у деяких пацієнтів під час застосування НПЗП, включаючи кеторолак, тому його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, АГ або подібними станами.
Вплив на серцево-судинну систему і кровообіг головного мозку. Згідно з результатами клінічних та епідеміологічних досліджень застосування коксибів та деяких НПЗП (особливо у високих дозах) пов’язано з невеликим підвищенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні кеторолаком не виявлено підвищення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб виключити цей ризик.
Застосовувати лікарський засіб у пацієнтів із неконтрольованою АГ, застійною серцевою недостатністю, встановленою ІХС, захворюваннями периферичних артерій та/або судин головного мозку потрібно тільки після ретельної оцінки всіх переваг та ризиків лікування. Так само слід зважувати доцільність призначення кеторолаку пацієнтам групи ризику щодо розвитку серцево-судинних захворювань (наприклад АГ, гіперліпідемія, цукровий діабет, а також курцям).
Щоб мінімізувати потенційний ризик розвитку побічних кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів, які приймають НПЗП, слід застосовувати найнижчу ефективну дозу кеторолаку протягом найкоротшого можливого проміжку часу.
Пацієнти з порушенням серцево-судинної системи, функції нирок та печінки. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з хворобами, що можуть призвести до зменшення об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії. У таких випадках застосування НПЗП може стати причиною дозозалежного зниження вироблення простагландинів та спровокувати явну ниркову недостатність. Ризик такої реакції найбільш високий у пацієнтів з порушенням водного балансу внаслідок втрати крові або сильного зневоднення, у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки, серцевою недостатністю, в осіб літнього віку і пацієнтів, які приймають діуретики. У цій групі необхідно контролювати функцію нирок. Зазвичай після припинення лікування НПЗП стан пацієнта повертається до такого, що був до початку лікування. Порушене відновлення втраченої рідини/крові під час операції, що спричиняє гіповолемію, може стати причиною ниркової дисфункції, яка, у свою чергу, може посилитися при застосуванні кеторолаку. Слід коригувати зменшення об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в плазмі крові і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі. У пацієнтів, яким проводять нирковий діаліз, кліренс кеторолаку приблизно у 2 рази менше норми, а кінцевий Т_½ збільшений приблизно в 3 рази.
Як і інші НПЗП, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції нирок або із захворюванням нирок в анамнезі, оскільки він є потужним інгібітором синтезу простагландинів.
При застосуванні інгібіторів синтезу простагландину, в тому числі кеторолаку, відмічали підвищення плазмового рівня сечовини, креатиніну і калію, навіть після застосування однієї дози.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок. Оскільки кеторолак і його метаболіти виділяються в основному нирками, лікарський засіб не слід застосовувати у пацієнтів із середніми і тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін у плазмі крові >160 мкмоль/л). Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок слід підібрати нижчі дози (не більше 60 мг/добу в/м або в/в) і періодично контролювати функцію нирок.
Застосування у пацієнтів із захворюваннями печінки. У пацієнтів з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та кінцевий Т_½ клінічно значуще не змінюється.
Можливе підвищення одного або декількох показників печінкових проб. Ці відхилення можуть бути минущими, залишатися незмінними або прогресувати, якщо лікування триває. У контрольованих клінічних дослідженнях менш ніж у 1% пацієнтів відмічали підвищення рівня АлАТ або АсАТ (більш ніж у 3 рази вище норми). Крім того, були повідомлення про поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю та летальний фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність, у деяких випадках — летальні. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із порушенням функції печінки або із захворюваннями печінки в анамнезі. Якщо з’являються клінічні симптоми, які свідчать про порушення функції печінки, або видимі системні прояви, застосування лікарського засобу слід припинити.
Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висип, артеріальна гіпотензія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти, інших НПЗП, зокрема до кеторолаку, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не відмічали. Ці реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад з БА) або поліпами в носі. Такі анафілактоїдні реакції, як анафілаксія, можуть мати летальний наслідок. Тому пацієнтам з БА в анамнезі, пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, набряком або бронхоспазмом лікарський засіб протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Вплив на фертильність. Як і інші інгібітори синтезу ЦОГ/простагландинів, кеторолак може негативно впливати на фертильність. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати у жінок, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми із заплідненням або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування лікарського засобу.
Взаємодія з іншими засобами. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарського засобу з метотрексатом, оскільки кеторолак знижує нирковий кліренс метотрексату, таким чином підвищуючи його токсичність.
Зловживання і залежність. Кеторолак не спричиняє залежності. Жодних симптомів відміни після раптового припинення в/в застосування кеторолаку не виявлено.
Застереження щодо допоміжних речовин. Лікарський засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю), менше 100 мг/дозу.
1 мл р-ну лікарського засобу містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Період вагітності. У зв’язку з доведеним впливом НПЗП на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки), лікарський засіб протипоказаний у період вагітності, переймів або пологів.
Не підтверджена безпека застосування кеторолаку у вагітних. У дослідженнях на щурах і кроликах при застосуванні токсичних для матері доз кеторолаку тератогенної дії не виявлено. У щурів відзначено подовження терміну гестації та/або затримку пологів. Зареєстровані вроджені аномалії на тлі застосування НПЗП у людей, проте їх частота низька і не виявлено будь-якої помітної тенденції.
Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона і плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, серцевих вад та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик появи серцево-судинних вад розвитку зростає з менш ніж 1% до близько 1,5%. Вважається, що ризик зростає з підвищенням дози і тривалості лікування. В експериментах на тваринах застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до перед- і післяімплантаційних втрат і загибелі ембріона і плода. Крім того, повідомляли про підвищену кількість вроджених вад розвитку, у тому числі серцево-судинних захворювань, у тварин, яким застосовували інгібітори синтезу простагландинів під час органогенезу.
Олігогідрамніон/ниркова недостатність у новонароджених. Застосування НПЗП приблизно з 20-го тижня вагітності було пов’язане з випадками порушення функції нирок у плода, що призводить до олігогідрамніону, а в деяких випадках — до ниркової недостатності у новонароджених. Ці побічні явища спостерігаються в середньому через кілька днів або тижнів лікування, хоча рідко повідомляли про олігогідрамніон вже через 48 год після початку застосування НПЗП. Олігогідрамніон часто, але не завжди, є оборотним при припиненні лікування. Ускладнення тривалого маловоддя можуть, наприклад, включати контрактури кінцівок і затримку дозрівання легенів. У післяреєстраційному періоді повідомляли про випадки порушення функції нирок новонароджених, що потребували застосування інвазивних процедур, таких як обмінне переливання крові або діаліз.
Крім того, є повідомлення про звуження артеріальної протоки після лікування у ІІ триместрі вагітності, яке у більшості випадків зникало після припинення лікування.
У період вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть зумовлювати розвиток таких порушень у плода:
• серцево-легенева токсичність (передчасне закриття відкритої артеріальної протоки і легенева гіпертензія);
• ниркова дисфункція, яка може розвинутися в ниркову недостатність з олігогідрамніоном (див. вище);
у матері під кінець вагітності і у новонародженого можливі:
• збільшення часу кровотечі, оскільки антиагрегантний ефект може виникати навіть при низьких дозах;
• інгібування скорочувальної діяльності матки, що може призводити до запізнілих або затяжних пологів.
Близько 10% кеторолаку проникає через плаценту.
Перейми та пологи. Застосування лікарського засобу протипоказане під час перейм та пологів, тому що в результаті інгібуючої дії на синтез простагландинів він може негативно впливати на кровотворення плода та пригнічувати скорочення матки, тим самим підвищуючи ризик кровотечі.
Існує підвищена імовірність кровотеч як у матері, так і у дитини.
Період годування грудьми. Продемонстровано, що кеторолак і його метаболіти потрапляють до плода та в молоко у тварин. У низькій концентрації кеторолак виявлений у грудному молоці людини, тому лікарський засіб протипоказаний у період годування грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Під час застосування кеторолаку у деяких пацієнтів можуть відмічатися запаморочення, сонливість, втома, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння або депресія. У разі розвитку таких порушень пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або іншими механізмами.