Антидепресанти широко застосовуються протягом більше 60 років. Спочатку було 2 групи препаратів (перше покоління): інгібітори моноаміноксидази (MAO) і трициклічні антидепресанти (є вторинними і третинними амінами), широко призначалися при тяжких, зокрема суїцидально небезпечних або психотичних депресіях. На початок 1960-х років, після декількох років широкого застосування, інтерес до групи MAO знизився, це сталося після виявлення серйозних побічних реакцій. У 1963 р. було описано виникнення гіпертонічного кризу, а потім і летального кінця внаслідок застосування препаратів цієї групи. Однак у 1979 р. інтерес до цієї групи препаратів був відновлений і виникло припущення, що їх небезпека могла бути перебільшена; надійшла пропозиція комбінувати їх з препаратами групи трициклічних антидепресантів. Інтерес до трициклічної групі препаратів зберігався протягом багатьох років, як мінімум 20 препаратів (діюча речовина іміпрамін) було вироблено фармацевтичною промисловістю. Сьогодні існують дані про ряд досліджень, які підтверджують розвиток серйозних побічних реакцій під час застосування антидепресантів першого покоління. Це кардіотоксичність (різні небажані серцево-судинні явища на тлі лікарської терапії), потенційний летальний кінець при передозуванні, виражена периферична антихолінергічна активність і зниження судомного порогу (висока ймовірність виникнення епілептичних нападів). Оскільки ці побічні реакції характерні для всіх препаратів групи трициклічних антидепресантів, було прийнято рішення про синтез препаратів, які мали б більш безпечний режим застосування (Wakeling A., 1983).
Міансерин — це тетрациклічна речовина зі складною фармакологічною дією, діюча речовина антидепресанту Міасера. Препарат є атиповим за механізмом дії. Поєднує антидепресивний ефект з протитривожною і помірною седативною дією. Спочатку він був синтезований як протиалергічний препарат, антидепресантну активність міансерину було виявлено випадково. Він є першим представником другого покоління антидепресантів. Що стосується його терапевтичного профілю, то він схожий за ефективністю з трициклічними антидепресантами, однак йому притаманні менш виражені і менш серйозні побічні ефекти. Міансерин не має кардіотоксичності, що забезпечує чудову безпеку його навіть при передозуванні (De Ridder J.J., 1982).
Добре відомо, що для багатьох препаратів, що застосовуються в даний час для лікування афективних захворювань (основна їх ознака — порушення емоційного стану), їх терапевтичну дію було виявлено випадково, а не гіпотетично спрямованим дослідженням. Антидепресантний ефект уперше був відзначений у інгібіторів МАО, у той час як іпроніазид (сьогодні препарат вилучено з обігу у зв’язку з несприятливим співвідношенням користі/ризику та одночасним недоліком істотних доказів його ефективності) застосовувався для лікування туберкульозу.
Іміпрамін через структурну схожість з хлорпромазином був спочатку досліджений для застосування в терапії шизофренії. Антидепресивні ефекти у цих речовин (іпроніазид і іміпрамін) були несподіваними, і це стало своєрідним проривом у лікуванні депресивних захворювань. На основі кожної із цих вихідних сполук був розроблений ряд антидепресантів, які були схожі не тільки за хімічною структурою з початковими молекулами, але й виявляли подібні фармакологічні і клінічні ефекти.
Міансерин був синтезований Ван дер Бургом (Van der Burg) у 1966 р.
За своєю хімічною структурою міансерин є тетрациклічним піперазин-азепіном. Ранні дослідження ефективності міансерину продемонстрували ефективність його призначення для профілактики мігрені. Однак результати терапії не були позитивними і було прийнято рішення призупинити дослідження в цьому напрямку. У 1969 р. в іншому ранньому неопублікованому експериментальному дослідженні ефективності міансерину був продемонстрований позитивний ефект у терапії хворих на бронхіальну астму. 10 пацієнтам з бронхіальною астмою було призначено цей препарат в одноразовій нічній дозі 5 мг протягом 2 тиж. Група порівняння отримувала плацебо. У результаті дослідження було зафіксовано, що у пацієнтів, які отримували міансерин, напади бронхіальної астми в нічний час виникали значно рідше.
Однак і цей терапевтичний ефект міансерину не була підтверджений і остаточно досліджений, тому що в процесі подальших досліджень стала з’являтися інформація про системні побічні реакції. Насправді ж ці побічні реакції були відображенням психотропної дії препарату.
У ранніх дослідженнях було встановлено, що міансерин здатний викликати седативний ефект, виявляв позитивний ефект у поліпшенні настрою (це було першим зареєстрованим показанням міансерину як антидепресанта); персонал у дослідному відділенні називав його «пігулки гарного гумору».
Було проведено подвійне сліпе порівняльне дослідження міансерину й амітриптиліну і не виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті.
Фармакологічна дія міансерину була аналогічна такій амітриптиліну, що вказувало на те, що міансерин мав антидепресивні властивості. Таким чином, це дослідження підтвердило більш раннє клінічне спостереження. Цей факт став подальшим поштовхом для вивчення і дослідження міансерину вже як антидепресанта. Згідно з подальшими дослідженнями було встановлено, що міансерин відрізняється від трициклічних антидепресантів не тільки за хімічною будовою молекули, але й фармакологічним і клінічним профілем (Peet M., 1978).

Фармакокінетика

Міасер легко всмоктується з шлунково-кишкового тракту, але його біодоступність знижується в результаті метаболізму першого проходження через печінку (біодоступність 20%). Основні шляхи метаболізму міансерину — ароматичне гідроксилювання, N-окиснення і N-деметилювання з подальшою кон’югацією метаболітів. Препарат виводиться з сечею майже повністю у вигляді метаболітів або у вільній формі, або в кон’югованій формі, або з калом. Міансерин добре проникає в усі тканини організму і добре зв’язується з білками плазми крові (95%). Було виявлено, що Т_½ становить 20–40 год (тому достатньо призначення препарату 1 р/добу). Препарат проникає через гематоенцефалічний бар’єр, плаценту, в грудне молоко.

Показання

Депресії різного походження.

Застосування, дозування

Лікарський засіб призначають у початкових пероральних дозах 30–40 мг 1 р/добу, поступово підвищуючи їх у міру необхідності. Ефект від правильно підібраної терапії Міасером помітний через 1–3 тиж.

Можливі побічні ефекти

Антимускаринові і побічні реакції, що впливають на роботу серця, виражені слабше у міансерину, тетрациклічного антидепресанта, ніж у трициклічних антидепресантів, але інші побічні реакції в цілому схожі. Хоча і вважається, що міансерин менш кардіотоксичний, проте були випадки порушення функції серця, а саме: серцева недостатність, фібриляція шлуночків, брадикардія, які припинялися після відміни препаратів. При передозуванні міансерину кардіотоксичність нижча, ніж у антидепресантів трициклічної групи. Найбільш поширеним побічним ефектом є сонливість. Міасер може викликати депресію кісткового мозку, що зазвичай виявляється як лейкопенія, гранулоцитопенія або агранулоцитоз; даних про апластичну анемію не надходило. Інші можливі побічні реакції: порушення функції печінки, жовтяниця, порушення з боку молочних залоз (гінекомастія, болючість сосків, лактація) і поліартропатія. Були повідомлення про розвиток у пацієнтів гострого поліартриту, який уражував і руки, і ноги (його прояви спостерігалися через 6 днів після початку терапії). Зареєстровані випадки появи глоситу, який супроводжувався сильним набряком обличчя. Можливе виникнення судом.

Застереження

1. Слід з обережністю призначати пацієнтам з цукровим діабетом, епілепсією, порушеннями функції нирок і печінки (уникати призначення при тяжких захворюваннях печінки), з глаукомою і гіперплазією передміхурової залози.
2. Під час проходження пацієнтами початкового етапу антидепресивної терапії необхідний їх суворий контроль у зв’язку з можливим ризиком виникнення суїцидальних станів.
3. Рекомендується проводити загальний аналіз крові кожні 4 тиж протягом перших 3 міс терапії (ризик виникнення депресії кісткового мозку).
4. Якщо ж у пацієнта, що перебуває на терапії Міасером, виникли такі симптоми, як лихоманка, біль у горлі, стоматит або інші ознаки інфекції, то лікування слід припинити, зробити загальний аналіз крові. Ухвалення рішення про подальшу терапію препаратом можливе тільки за результатом загального аналізу крові.
5. Вважається, що пацієнти літнього віку більш схильні до розвитку захворювань крові при терапії Міасером.
6. Дітям препарат не призначають.

Взаємодії

1. Не призначати разом з препаратами — інгібіторами МАО або мінімум протягом 14 днів після припинення їх застосування.
2. Лікарський засіб не послаблює дію антигіпертензивних (гуанетидин, гідралазин, пропранолол, клонідин) препаратів, проте при їх одночасному застосуванні рекомендується контроль артеріального тиску.
3. Лікарський засіб Міасер впливає на метаболізм похідних кумарину (варфарин); необхідний постійний контроль при одночасному призначенні цих препаратів.
4. Може спостерігатися посилення дії препарату при призначенні у поєднанні з анксіолітиками і антипсихотичними лікарськими засобами.
5. Карбамазепін сприяє зниженню концентрації препарату в плазмі крові.

Дослідження

Пацієнти віком 19–70 років (30 жінок і 12 чоловіків) з первинною уніполярною депресією були випадковим чином відібрані і проліковані в умовах подвійного сліпого дослідження застосування міансерину або кломіпраміну. Пацієнти, що знаходяться на терапії іншими препаратами, були виключені з дослідження. Тяжкість депресії оцінювалася кожного дня, перед терапією і через 1; 2; 3; 4 і 5 тиж і т.д. лікування. Протягом 1-го тижня лікування всі учасники дослідження отримували або міансерин 30 мг, або кломіпрамін 75 мг 1 р/добу. З 2-го тижня терапії і далі доза подвоювалася. Тільки 30 пацієнтів змогли завершити дослідження, 16 з них приймали міансерин і 14 — кломіпрамін. Були відзначені позитивні результати обох методів лікування, на користь міансерину їх було більше, але очевидне поліпшення від терапії цим препаратом було досягнуто тільки на 5-му тижні дослідження. Побічні реакції, особливо тремор, тахікардія, дистонія, запаморочення, збудження, закладеність носа і сухість у роті, були значно частішими в групі прийому кломіпраміну. Це дослідження підтвердило, що міансерин є ефективним антидепресантом, який значно краще переноситься і викликає менше побічних ефектів (особливо антихолінергічних), ніж трициклічні антидепресанти, такі як кломіпрамін.