Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. Дози доксорубіцину слід визначати з урахуванням виду пухлини, функції серця і печінки, а також супутньої хіміотерапії. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

Особливу обережність слід проявляти щодо хворих, яким призначена в минулому, теперішньому або майбутньому променева терапія. При застосуванні доксорубіцину можлива тяжка місцева реакція у ділянках опромінення. Повідомлялося про пов’язану з цим тяжку, іноді летальну гепатотоксичність.

Попереднє опромінення середостіння підвищує кардіотоксичність доксорубіцину. У цьому випадку не слід перевищувати максимальну кумулятивну загальну дозу 400 мг/м² площі поверхні тіла.

До або під час терапії доксорубіцином слід провести такі дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терапії): флюорографія грудної клітки; ЕКГ; моніторинг функції серця (фракції викиду лівого шлуночка, наприклад за допомогою ЕКГ, УЗД серця та багатоканальної радіонуклідної ангіографії); щоденний огляд порожнини рота і глотки для виявлення виразок слизових оболонок; аналізи крові (для визначення гематокриту, тромбоцитів, гематологічних показників, АЛТ, АСТ, ЛДГ, білірубіну, сечової кислоти. Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності, провести тест на антитіла), необхідно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.

Тяжкі інфекції та/або кровотечі необхідно швидко й ефективно лікувати. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії.

Стан пацієнта повинен відновитися після гострого токсичного впливу попереднього лікування цитотоксичними засобами (наприклад, при стоматиті, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованій інфекції) перед початком лікування доксорубіцином.

У пацієнтів із ожирінням (тобто >130% ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижений.

При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Доксорубіцин не слід вводити інтратекально або внутрішньом’язово, підшкірно або у формі довготривалої інфузії (оскільки є повідомлення про те, що доксорубіцин у комбінації з гепарином та 5-фторурацилом утворює осад); також його не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжке ураження тканин (пухирчастий висип, тяжкий целюліт) і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. Біль можна полегшити шляхом охолодження ділянки протягом 24 годин. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4%), а також застосування диметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1% мазі гідрокортизону. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта протягом декількох тижнів після виникнення екстравазації. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем із пластичної хірургії щодо необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на ЕКГ. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрасистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердно-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Зазвичай ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, зазвичай виникає у пізній період застосування препарату або через 2–3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклініндукованої кардіоміопатії є ЗСН, яка є кумулятивним дозообмежувальним проявом токсичності препарату.

Ризик розвитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж усього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

У разі перевищення максимальної кумулятивної дози (для дорослих ― 550 мг/ м² поверхні тіла, у разі попереднього опромінення грудної клітки або під час терапії з одночасним застосуванням алкілуючих засобів ― 400 мг/м²поверхні тіла) показник антрациклін-індукованої кардіоміопатії швидко зростає навіть у разі попередньої відсутності факторів ризику. Однак в окремих випадках кардіотоксичність спостерігалася у разі застосування набагато нижчих загальних доз. Після застосування кумулятивної дози 550 мг/м² поверхні тіла у пацієнтів, наприклад, спостерігається 5% ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.

При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м² поверхні тіла, також необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Пацієнтам групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (віком від 70 років) і дітей (віком до 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна ЗСН може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м² поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ, як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих із кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад циклофосфамід.

Необхідно брати до уваги кумулятивну дозу, якщо лікарський засіб застосовувати для лікування дітей, які в цілому переносять нижчі загальні дози, яким проводили додаткову радіотерапію та які на момент початку терапії були дуже молодого віку, в яких супутня терапія спричиняє особливо високий ризик більш пізнього розвитку кардіотоксичності з вентрикулярною дисфункцією, серцевою недостатністю та/або аритмією, що загрожує життю. Дівчатка порівняно з хлопчиками більше схильні до розвитку уповільненої кардіотоксичності після лікування із застосуванням доксорубіцину.

Особливої обережності слід дотримуватися також у разі лікування дітей віком до 2 років та пацієнтів, які до цього проходили лікування серцевих захворювань (ішемічна хвороба серця, серцева недостатність), а також приймали гіпертермічні препарати.

Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Існує ризик розвитку антрациклін-індукованої кумулятивної дозозалежної кардіоміопатії. Тому максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 450-550 мг/м². При дозах вище цього рівня ризик розвитку серцевої недостатності значно підвищується. Доксорубіцин-індукована кардіотоксичність зазвичай розвивається під час лікування або протягом двох місяців після припинення лікування, але були і випадки пізніх ускладнень (від декількох місяців до декількох років після лікування). Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ, як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегмента SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30% амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5% фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Найхарактернішою ознакою ризику розвитку кардіоміопатії є зниження ФВЛШ. Ризик може бути зменшений у разі регулярного моніторингу ФВЛШ протягом курсу лікування і негайного припинення застосування препарату при перших ознаках погіршення функції серця. Належні кількісні методи для регулярної оцінки функції серця (величини ФВЛШ) включають багатоканальну радіоізотопну ангіографію (MUGA) або ехокардіографію (ЕхоКГ). Рекомендовано оцінити початковий стан серця за допомогою ЕКГ та багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, зокрема у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку підвищеної кардіотоксичності. Необхідне регулярне визначення ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіоізотопної ангіографії або ЕхоКГ, особливо при застосуванні високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.

Імовірність розвитку ЗСН, що оцінюється у межах приблизно 1-2% при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м², повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450-550 мг/м². Далі ризик розвитку ЗСН стрімко зростає, тому не рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м².

Необхідно проводити дослідження ФВЛШ до початку лікування та повторювати його після кожної кумулятивної дози приблизно 100 мг/м² і в разі виникнення клінічних ознак серцевої недостатності. Зазвичай абсолютне зменшення ФВЛШ на ≥10% або нижче 50% у пацієнтів з нормальними початковими значеннями ФВЛШ є ознакою погіршення функції серця. Ризик кардіотоксичності зростає у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію медіастинальної зони, у пацієнтів, які раніше отримували інші антрацикліни та/або антрацендіони, у пацієнтів віком від 70 років або віком до 15 років, у хворих із серцевими захворюваннями в анамнезі. У таких випадках слід з обережністю призначати довготривале лікування із застосуванням доксорубіцину. Ризик виникнення кардіотоксичності може зростати у пацієнтів, які проходили попереднє або супутнє лікування із застосуванням інших потенційно кардіотоксичних засобів, наприклад внутрішньовенне застосування циклофосфаміду у високих дозах, променева терапія у ділянці середостіння або застосування сполук, споріднених з антрациклінами, таких як даунорубіцин.

Повідомляли про розвиток тяжкої аритмії під час або через декілька годин після введення доксорубіцину.

Зміни у показниках ЕКГ, такі як депресія або негативний зубець Т, зниження сегмента S-T або аритмії, зазвичай є ознаками гострого, але короткотривалого (оборотного) токсичного ефекту та не вважаються показанням до припинення терапії із застосуванням доксорубіцину. Однак зниження амплітуди комплексу QRS та подовження систолічного інтервалу вважаються більшою ознакою антрациклін-індукованої кардіотоксичності.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню променеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію антрациклінами або антрацендіонами, одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скоротливу функцію серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу). Антрацикліни, у тому числі доксорубіцин, не слід призначати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами, окрім випадків, коли є можливість ретельного контролю функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Повідомлялось, що період напіввиведення трастузумабу варіюється. Трастузумаб може залишатись у системі кровообігу до 7 місяців. Тому лікарям слід у разі можливості утримуватися від призначення терапії із застосуванням антрациклінів протягом періоду до 7 місяців після припинення застосування трастузумабу.

Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також у пацієнтів, які мають фактори ризику. Однак доксорубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності і при застосуванні низьких кумулятивних доз або у відсутності зазначених факторів ризику.

У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані регулярні кардіологічні обстеження.

Токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів може бути адитивним.

Симптоми серцевих захворювань можуть також проявлятися у період вагітності у жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином (віком до 20 років), навіть якщо раніше в них не було ознак побічних реакцій з боку серця. Повідомляли про випадки ЗСН та набряку легень. Жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином при настанні у них вагітності, необхідно спостерігати щодо побічних реакцій з боку серця.

1 мл розчину доксорубіцину гідрохлориду 2 мг/мл містить 3,54 мг натрію.

Мієлосупресія

Як і решта цитотоксичних препаратів, доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше — тромбоцитопенія та анемія. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу доксорубіцину і найчастішим гострим дозолімітуючим ефектом препарату. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10–14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія. Можливий летальний наслідок. Доксорубіцин не слід застосовувати при наявності мієлосупресії тяжкого ступеня; необхідно зменшити дози або припинити введення.

Контроль показників крові. Перед початком кожного циклу лікування необхідно робити диференціальний аналіз крові на рівень лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Пригнічення функції кісткового мозку, спричинене застосуванням доксорубіцину гідрохлориду, насамперед впливає на показники рівня лейкоцитів. Рівень лейкоцитів вимагає ретельного моніторингу, оскільки тяжке порушення функції кісткового мозку може призвести до виникнення суперінфекцій та кровотеч. Можливий розвиток тяжкої лейкопенії у разі застосування доз, рекомендованих для лікування солідних пухлин (під час лікування із застосуванням повної дози доксорубіцину гідрохлориду очікується рівень лейкоцитів 1000/мм³ або менше). Лейкопенія найбільше проявляється на 10-14-й день після початку лікування, у більшості випадків рівень лейкоцитів повертається до норми на 21-й день. Лікування не можна починати або продовжувати, якщо рівень сегментоядерних гранулоцитів становить менше 2000/мм³. У разі лікування гострого лейкозу цей показник може бути меншим, залежно від обставин. Крім того, необхідно робити регулярне гематологічне дослідження у зв’язку з ризиком розвитку вторинного лейкозу після лікування із застосуванням протипухлинних засобів. Ремісія гострого лейкозу може досягатися у разі діагностики на ранній стадії та лікування за допомогою відповідної схеми хіміотерапії. Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і в тяжких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії. Доксорубіцин не слід призначати при запаленнях, виразках, діареї.

У пацієнтів із гострим нелімфоцитарним лейкозом, які проходять курс поліхіміотерапії, включаючи доксорубіцин і цитарабін, протягом 3 днів, можуть спостерігатися виразки або некроз товстої кишки. Ці прояви можуть призвести до летального наслідку у результаті геморагії та інтеркурентних інфекцій.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині

Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м². Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і протягом 6 років після застосування останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення

Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/тромбофлебіту у місці введення.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом), у тому числі у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м² поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти — посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну), оскільки може бути необхідним коригування дози. У пацієнтів із підвищеним рівнем білірубіну може спостерігатися уповільнений кліренс препарату зі зростанням загальної токсичності. Для таких пацієнтів рекомендовано зменшити дози препарату. Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин. Повідомляли про серйозну гепатотоксичність у пацієнтів із попередньою променевою терапією у медіастинальній ділянці, яка іноді призводила до летального наслідку. До та під час терапії із застосуванням доксорубіцину слід оцінювати загальний рівень білірубіну у плазмі крові.

Функція нирок

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок може потребуватися зниження дози. Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Інше

Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).

Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Синдром лізису пухлин

Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом зводять до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин. У разі гіперурикемії необхідно розпочати антигіперурикемічну терапію. Необхідно контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові; пацієнт повинен вживати достатню кількість рідини (добовий мінімум 3 л/м²). Якщо необхідно, можна ввести інгібітор ксантиноксидази (алопуринол).

Вакцинація

Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Ембріофетальна токсичність

Доксорубіцин може спричиняти генотоксичність. Пацієнти чоловічої та жіночої статі повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час та після лікування доксорубіцином. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення лікування, слід рекомендувати генетичне консультування.

Внутрішньоміхурове введення

Особливої обережності потребує лікування доксорубіцином при інтравезикальному введенні.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту в ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин). Під час введення розчину препарату і одразу після його видалення із сечового міхура рекомендовано провести ретельне промивання периуретральної зони.

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ

Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскільки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам з інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) рекомендується для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозивного холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.