Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ганцикловір — синтетичний нуклеозидний аналог 2’-дезоксигуанозину, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. До ганцикловіру чутливі такі віруси людини, як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус герпесу людини типу 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейна — Барр, вірус вітряної віспи (Varicella zoster), вірус гепатиту В. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату для хворих на цитомегаловірусну інфекцію.

В інфікованих ЦМВ клітинах ганцикловір фосфорилюється вірусною протеїнкіназою UL97 до ганцикловіру монофосфату. Подальше фосфорилювання здійснюється за допомогою кількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату, який надалі підлягає повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих цитомегаловірусом людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить відповідно 18 та 6–24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру більшою мірою залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом: конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату у ДНК під дією ДНК-полімерази; включенням трифосфату ганцикловіру у вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК або дуже обмежує її подовження.

Противірусна активність

Противірусна активність ІС₅₀ ганцикловіру щодо цитомегаловірусу, визначена in vitro, знаходиться у діапазоні від 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клінічна ефективність та безпека

Вірусна резистентність

Можливість розвитку вірусної резистентності слід розглядати у пацієнтів, які повторно демонструють погану клінічну відповідь або у яких зберігається стійке виділення вірусів протягом терапії.

Стійкість цитомегаловірусу до ганцикловіру може розвинутися після тривалого лікування або профілактики ганцикловіром при вибірковій мутації гена вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, та/або рідше — гена вірусної полімерази (UL54). Віруси, які містять мутації у гені UL97, резистентні лише до ганцикловіру, тоді як віруси з мутацією в UL54 резистентні до ганцикловіру, однак можуть демонструвати перехресну стійкість до інших противірусних засобів, дія яких направлена на вірусну полімеразу, і навпаки.

Діти

У проспективному дослідженні 36 пацієнтів дитячого віку (від 6 місяців до 16 років) з тяжким імунодефіцитом (хворі на ВІЛ і ЦМВ-інфекцію) отримували ганцикловір внутрішньовенно у дозі 5 мг/кг на добу протягом 2 днів, після чого отримували ганцикловір перорально в середньому протягом 32 тижнів. Ганцикловір був ефективним, при цьому профіль токсичності був подібний такому у дорослих. Зниження виявлення ЦМВ методом посіву або полімеразної ланцюгової реакції було пов’язане із застосуванням ганцикловіру. Нейтропенія була єдиною тяжкою побічною реакцією на препарат, яка спостерігалася під час дослідження; хоча жодна дитина не потребувала припинення лікування, 4 з них було необхідне лікування гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (G-CSF) для збереження абсолютного числа нейтрофілів на рівні > 400 клітин/мм³.

У ретроспективному дослідженні 122 дитини віком від 16 днів до 18 років (середній вік — 2,5 року), які перенесли трансплантацію печінки, отримували ганцикловір не менше 14 днів у дозі 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу, після чого проводився превентивний моніторинг ЦМВ за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). У 43 пацієнтів ризик розвитку ЦМВ вважався високим, а у 79 — звичайним. Безсимптомна ЦМВ-інфекція була виявлена за допомогою ПЛР у 34,4% пацієнтів і частіше спостерігалася у тих, хто мав вищий ризик, ніж у реципієнтів зі звичайним ризиком (58,1% порівняно з 21,8%, р = 0,0001). У 12 пацієнтів (9,8%) виникла ЦМВ-інфекція (у 8 з групи високого ризику порівняно з 4 із групи звичайного ризику, р = 0,03). У 3 пацієнтів спостерігалося гостре відторгнення протягом 6 місяців після виявлення ЦМВ, а у 13 пацієнтів відторгнення передувало ЦМВ-інфекції. Летальних випадків, спричинених ЦМВ-інфекцією, не було. Загалом 38,5% пацієнтів не отримували противірусні препарати після проведення початкової післяопераційної профілактики.

У ретроспективному аналізі безпеку та ефективність ганцикловіру порівнювали з відповідними характеристиками валганцикловіру у 92 дітей віком від 7 місяців до 18 років (середній вік — 9 років), які перенесли трансплантацію нирок та/або печінки. Усі діти отримували ганцикловір по 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу протягом 2 тижнів після трансплантації. Діти, яких лікували до 2004 року, отримували ганцикловір перорально від 30 мг/кг/дозу до 1 г/дозу 3 рази на добу (n = 41), тоді як діти, яких лікували після 2004 року, отримували валганцикловір у дозі до 900 мг 1 раз на добу (n = 51). Загальна частота ЦМВ-інфекції становила 16% (15 із 92 пацієнтів). Час до виникнення ЦМВ-інфекції був порівнянним в обох групах.

У рандомізованому контрольованому дослідженні 100 новонароджених (віком ≤ 1 місяця) із симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією з ураженням центральної нервової системи (ЦНС) протягом 6 тижнів отримували ганцикловір 6 мг/кг внутрішньовенно кожні 12 годин або не отримували лікування. Зі 100 пацієнтів, включених у дослідження, 42 відповідали усім критеріям дослідження та мали результати аудіометричного обстеження на початковому рівні і через 6 місяців подальшого спостереження. З них 25 отримували ганцикловір і 17 не отримували лікування. У 21 із 25 пацієнтів, які отримували ганцикловір, слух порівняно з початковим рівнем до 6 місяців, покращився або залишився на нормальному рівні порівняно з 10 із 17 пацієнтів з контрольної групи (84% та 59% відповідно, p = 0,06). У жодного із пацієнтів, які отримували ганцикловір, слух порівняно з початковим рівнем до 6 місяців не погіршився порівняно із 7 пацієнтами у контрольній групі (р < 0,01). Через рік у 5 з 24 пацієнтів, які отримували ганцикловір, і у 13 з 19 пацієнтів з контрольної групи слух порівняно з початковим рівнем погіршився (p < 0,01). У процесі дослідження у 29 із 46 пацієнтів, які отримували ганцикловір, спостерігалася нейтропенія порівняно з 9 із 43 пацієнтів з контрольної групи (р < 0,1). Під час дослідження було зареєстровано 9 летальних випадків: 3 — у групі застосування ганцикловіру і 6 — у контрольній групі. Жоден з летальних випадків не був пов’язаний із досліджуваним препаратом.

У рандомізованому контрольованому дослідженні III фази 100 новонароджених віком від 3 до 33 днів (середній вік — 12 днів) з тяжкою симптоматичною вродженою ЦМВ-інфекцією з ураженням ЦНС отримували ганцикловір по 6 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу протягом 6 тижнів (n = 48) або не отримували противірусне лікування (n = 52). У немовлят, які отримували ганцикловір, на 6 і 12 місяцях покращилися результати розвитку нервової системи порівняно з тими, хто не отримував противірусне лікування. Хоча пацієнти, які отримували ганцикловір, мали меншу затримку і більше нормальних неврологічних показників, більшість із них все ж відставали від показників нормального розвитку у віці 6 тижнів, 6 місяців або 12 місяців. У цьому дослідженні безпеку не оцінювали.

У ретроспективному дослідженні вивчали ефект противірусної терапії на відстрочену туговухість у немовлят із вродженою ЦМВ-інфекцією (у віці 4–34 місяці, середній вік 10,3 ± 7,8 місяця, середній вік — 8 місяців). З 21 немовляти з нормальним слухом під час народження у всіх немовлят розвивалася відтермінована туговухість. Противірусне лікування складалося з:

внутрішньовенного застосування ганцикловіру у дозі 5 мг/кг щодня протягом 6 тижнів з подальшим пероральним застосуванням валганцикловіру у дозі 17 мг/кг 2 рази на добу протягом 6 тижнів, а потім 1 раз на добу до досягнення віку 1 року

або

перорального застосування валганцикловіру у дозі 17 мг/кг 2 рази на добу протягом 12 тижнів, а потім 1 раз на добу протягом 9 місяців.

У жодної дитини не було необхідності у встановленні кохлеарного імплантата, а слух покращився у 83% випадків ураження туговухістю на вихідному рівні. Нейтропенія була єдиним побічним ефектом, про який повідомляли, і у жодного пацієнта не було необхідності у припиненні лікування.

Фармакокінетика.

Системна експозиція (AUC_0–∞), що спостерігалася у дорослих пацієнтів з пересадженою печінкою після одноразової внутрішньовенної інфузії ганцикловіру у дозі 5 мг/кг протягом 1 години, становила у середньому 50,6 мкг×год/мл (CV% 40). У пацієнтів цієї популяції максимальна концентрація у плазмі (C_max) становила у середньому 12,2 мкг/мл (CV% 24).

Розподіл

Об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла. Рівноважний об’єм розподілу знаходиться в межах 0,54–0,87 л/кг. Зв’язування з білками плазми крові становило 1–2% при концентрації ганцикловіру 0,5 та 51 мкг/мл. Ганцикловір проникає у спинномозкову рідину, де може досягати концентрації 24–67% від плазмової.

Метаболізм

Ганцикловір значною мірою не метаболізується.

Виведення

Ганцикловір виводиться переважно шляхом ниркової екскреції через клубочкову фільтрацію та активну канальцеву секрецію у незміненому вигляді. У хворих із нормальною функцією нирок більше ніж 90% від внутрішньовенно введеної дози ганцикловіру виділяється із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин. Середній системний кліренс перебуває у діапазоні від 2,64 ± 0,38 мл/хв/кг (n = 15) до 4,52 ± 2,79 мл/хв/кг (n = 6), а нирковий кліренс — від 2,57 ± 0,69 мл/хв/кг (n = 15) до 3,48 ± 0,68 мл/хв/кг (n = 20), що відповідає 90–101% введеного ганцикловіру. Період напіввиведення в осіб без ниркової недостатності коливається від 2,73 ± 1,29 (n = 6) до 3,98 ± 1,78 (n = 8) год.

Лінійність/нелінійність

Ганцикловір, введений внутрішньовенно, демонструє лінійну фармакокінетику в діапазоні доз 1,6–5,0 мг/кг.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

Загальний кліренс ганцикловіру лінійно корелює з кліренсом креатиніну. У пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого, середнього і тяжкого ступеня спостерігався середній системний кліренс 2,1, 1 і 0,3 мл/хв/кг. У пацієнтів із порушеннями функції нирок період напіввиведення збільшений. У пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня період напіввиведення збільшувався майже у 10 разів (щодо корекції дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти на гемодіалізі

Гемодіаліз тривалістю 4 години знижує концентрацію ганцикловіру у плазмі крові після внутрішньовенного та перорального введення приблизно на 50%.

При застосуванні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру становлять від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу — 3,3–4,5 години. Фракція ганцикловіру, яка видаляється за один сеанс гемодіалізу, становить від 50 до 63%. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був нижчим (4,0–29,6 мл/хв), але у період до наступного прийому препарату з організму виводиться більший відсоток прийнятої дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Безпеку та ефективність застосування ганцикловіру не вивчали у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Не очікується, що порушення функції печінки впливатиме на фармакокінетику ганцикловіру, оскільки він виводиться нирками. Тому особливі рекомендації зі зміни дозування відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Фармакокінетику ганцикловіру, який вводили внутрішньовенно у дозі 200 мг/м², вивчали у двох дослідженнях за участю пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років після трансплантації печінки (n = 18) та нирки (n = 25) і оцінювали з використанням популяційної фармакокінетичної моделі.

Кліренс креатиніну (КлКр) був ідентифікований як статистично значуща незалежна змінна (коваріата) для кліренсу ганцикловіру, а зріст пацієнта — як статистично значуща незалежна змінна для кліренсу ганцикловіру, об’єму розподілу у рівноважному стані та периферійного об’єму розподілу. Коли такі коваріати, як КлКр та зріст, були додані до моделі, були виявлені очевидні відмінності у фармакокінетиці ганцикловіру між різними віковими групами, а вік, стать та типи трансплантації органа не були значущими коваріатами в цих популяціях. У таблиці 1 наведено розрахункові фармакокінетичні показники за віковими групами.

Таблиця 1.

Фармакокінетичні показники ганцикловіру після внутрішньовенного введення з розрахунком дози за площею поверхні тіла (ППТ) (200 мг/м²) у пацієнтів з пересадженою печінкою або ниркою, представлені як медіани (мінімальне–максимальне значення).

Крім того, фармакокінетичні показники ганцикловіру при внутрішньовенному застосуванні відповідно до схеми дозування, схваленої для дорослих (5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1 години), вивчалися у невеликій групі новонароджених і дітей віком від 9 місяців до 12 років з нормальною функцією нирок (n = 10, середній вік 3,1 року). Експозиція, що визначалася як середнє значення AUC_0–∞ в 1-й день (n = 10) та AUC_0–12 на 14-й день (n = 7), становила 19,4 ± 7,1 та 24,1 ± 14,6 мкг×год/мл з показниками C_max 7,59 ± 3,21 мкг/мл (1-й день) та 8,31 ± 4,9 мкг/мл (14-й день) відповідно. Із застосуванням дозування за масою тіла у цьому дослідженні спостерігалася тенденція до нижчої експозиції у дітей молодшого віку. У дітей віком до 5 років середні величини AUC_0–∞ в 1 день (n = 7) та AUC_0–12h на 14 день (n = 4) становили 17,7 ± 5,5 та 17,1 ± 7,5 мкг×год/мл.

Режим дозування ганцикловіру для внутрішньовенного застосування, який розраховується за показником ППТ та функцією нирок (3 × ППТ × КлКр), є похідним від режиму дозування дітям валганцикловіру та забезпечує подібні величини експозиції ганцикловіру у дітей від народження до 16 років (див. таблицю 2).

Таблиця 2.

Змодельовані* показники AUC_0–24h (мкг×год/мл) ганцикловіру для дітей, які отримували лікування ганцикловіром у дозі, розрахованій за формулою 3 × ППТ × КлКр, що застосовувалася шляхом інфузії протягом 1 години.

AUC — площа під кривою «плазмова концентрація — час».

ППТ — площа поверхні тіла.

КлКр — кліренс креатиніну.

Макс. — максимум.

Мін. — мінімум.

* Моделювання було виконане з використанням валідованої фармакокінетичної моделі для популяції дітей та демографічних даних дітей, які отримували лікування валганцикловіром або ганцикловіром у клінічних дослідженнях (n = 1473 записи даних).

Хворі літнього віку

Дослідження за участю осіб віком від 65 років не проводилися.