Фармакодинаміка.

Доцетаксел − антинеопластичний лікарський засіб, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається надекспресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Клінічна ефективність та безпечність.

Рак молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом: ад’ювантна терапія. Пацієнти з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316). Дані, отримані в багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, свідчать про доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток віком від 18 до 70 років з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли та індексом Карновського (KPS) ³ 80%. Після стратифікації відповідно до кількості уражених лімфовузлів (1–3, 4+) 1491 пацієнтку було рандомізовано у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину та 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу та 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел вводився у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби — внутрішньовенно болюсно у 1-й день циклу лікування. Пацієнткам, у яких розвивалася ускладнена нейтропенія (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія чи інфекція), призначали гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) для вторинної профілактики. Пацієнтки у групі TAC отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним лікарським засобом. В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену та/або прогестерону, отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Ад’ювантна променева терапія застосовувалася відповідно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, і була призначена 69% пацієнток у групі TAC і 72% пацієнток у групі FAC.

Було проведено два проміжні аналізи та один остаточний аналіз. Перший проміжний аналіз було заплановано провести через 3 роки після дати, на яку у дослідження було включено половину необхідної кількості учасників. Другий проміжний аналіз проведено після реєстрації загалом 400 подій безрецидивної виживаності (БРВ), що обумовило медіану тривалості спостереження 55 місяців. Остаточний аналіз було проведено, коли усі пацієнти виконали свої візити через 10 років подальшого спостереження (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності — загальна виживаність (ЗВ).

Остаточний аналіз було проведено з медіаною тривалості подальшого спостереження 96 місяців. За результатами цього аналізу показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. Частота виникнення рецидивів протягом 10 років у пацієнток групи TAC була нижчою, ніж у пацієнток групи FAC (відповідно 39% порівняно з 45%), тобто абсолютне зниження ризику становило 6% (р = 0,0043). Загальна виживаність протягом 10 років у групі TAC також була статистично значущо вищою, ніж у групі FAC (відповідно 76% порівняно з 69%), тобто абсолютне зниження ризику смерті становило 7% (р = 0,002). Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли, не були статистично значущими для БРВ та ЗВ, у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли.

Загалом результати дослідження продемонстрували позитивне співвідношення «користь/ризик» для схеми терапії TAC у порівнянні зі схемою терапії FAC.

Було проведено аналіз кожної з підгруп пацієнток, які отримували лікування за схемою TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (дослідження TAX 316)

*Відношення ризиків менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності та загальної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Пацієнти з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які підлягають хіміотерапії (дослідження GEICAM 9805). Дані, отримані у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, підтверджують доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, яким можна застосовувати хіміотерапію. 1060 пацієнток рандомізували у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину і 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC, 539 пацієнток) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу і 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC, 521 пацієнтка) як ад’ювантної терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли з високим ризиком рецидиву відповідно до критеріїв Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 1998 року (розмір пухлини > 2 см та/або відсутність рецепторів естрогену (ER) та прогестерону (PR), та/або високий ступінь ядерного поліморфізму / гістологічного диференціювання (2–3 ступінь), та/або вік до 35 років). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел застосовували у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби вводили внутрішньовенно у 1-й день лікування кожні 3 тижні. Після рандомізації 230 пацієнток у групі TAC зробили обов’язковим проведення первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції була нижчою у пацієнток, які отримували первинну профілактику за допомогою Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»). В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену (ER+) та/або прогестерону (PgR+), отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Відповідно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, ад’ювантну променеву терапію застосовували 57,3% пацієнток у групі TAC і 51,2% пацієнток у групі FAC.

Було виконано один первинний аналіз і один аналіз на основі оновлених даних. Первинний аналіз виконувався тоді, коли у всіх пацієнток тривалість подальшого спостереження перевищувала 5 років (медіана тривалості подальшого спостереження становила 77 місяців). Аналіз на основі оновлених даних був проведений, коли усі пацієнтки виконали свої візити по закінченню 10 років подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності — загальна виживаність (ЗВ).

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, було показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. У пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 32% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,68, 95% ДІ: 0,49–0,93, р = 0,01). За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 16,5% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,84, 95% ДІ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Дані щодо БРВ не були статистично значущими, проте також продемонстрували позитивну тенденцію на користь групи TAC.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, загальна виживаність (ЗВ) у групі TAC також була тривалішою і у пацієнток групи TAC спостерігалося зниження ризику смерті на 24% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,76%, 95% ДІ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однак різниця ЗВ не була значущо відмінною між цими двома групами пацієнток.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик смерті знизився на 9% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,91, 95% ДІ: 0,63–1,32).

Після 8 років подальшого спостереження рівень виживаності становив 93,7% в групі TAC і 91,4% в групі FAC, а після 10 років подальшого спостереження — 91,3% в групі TAC і 89% в групі FAC.

Позитивне співвідношення «користь/ризик» на користь групи TAC у порівнянні з групою FAC залишилося незміненим.

У рамках первинного аналізу (за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців) було досліджено окремі підгрупи пацієнток, які отримували схему TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 2).

Таблиця 2.

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

*Відношення ризиків (TAC/FAC) менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Було проведено пошукові аналізи для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (популяція ITT); результати цих аналізів наведено у таблиці 3.

Таблиця 3.

Результати пошукових аналізів для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

TAC — доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід; FAC — 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід; ДІ — довірчий інтервал; ER — естрогенові рецептори; PR — прогестеронові рецептори.

^аВідсутність рецепторів ER/PR або ступінь 3, або розмір пухлини > 5 см.

Розрахункове відношення ризиків визначали з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса, використовуючи групи лікування як норма.

Доцетаксел як монотерапія.

Було проведено два рандомізовані порівняльні дослідження ІІІ фази, у яких взяли участь пацієнтки з метастатичним раком молочної залози — 326 пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, і 392 пацієнтки, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, — які отримували доцетаксел у рекомендованій дозі та за рекомендованою схемою застосування, тобто по 100 мг/м² кожні 3 тижні. У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, доцетаксел порівнювався з доксорубіцином (75 мг/м² кожні 3 тижні). Не впливаючи на загальну виживаність (тривалість якої становила 15 місяців у групі застосування доцетакселу порівняно з 14 місяцями у групі застосування доксорубіцину, р = 0,38) чи на час до прогресування захворювання (27 тижнів у групі застосування доцетакселу порівняно з 23 тижнями у групі застосування доксорубіцину, р = 0,54), доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (52% порівняно з 37%, р = 0,01) і скорочував час до настання відповіді на терапію (12 тижнів порівняно з 23 тижнями, р = 0,007). У 3 пацієнток (2%), що приймали доцетаксел, лікарський засіб було відмінено через затримку рідини в організмі, а у 15 пацієнток (9%), що приймали доксорубіцин, лікарський засіб відмінили через кардіотоксичність (спостерігалося 3 випадки застійної серцевої недостатності з летальним наслідком).

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, доцетаксел порівнювався з комбінацією мітоміцину С та вінбластину (12 мг/м² кожні 6 тижнів і 6 мг/м² кожні 3 тижні). Доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (33% порівняно з 12%, р < 0,0001), подовжував час до прогресування захворювання (19 тижнів порівняно з 11 тижнями, р = 0,0004) і подовжував загальну виживаність (11 місяців порівняно з 9 місяцями, р = 0,01).

Під час цих двох досліджень ІІІ фази профіль безпечності доцетакселу узгоджувався з таким за результатами досліджень ІІ фази (див. розділ «Побічні реакції»).

Було проведено відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фази для порівняння монотерапії доцетакселом і паклітакселом у лікуванні пацієнток з пізніми стадіями раку молочної залози, попередня терапія яких включала антрациклін. Всього у дослідженні взяли участь 449 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії або для отримання монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годинної інфузії. Обидві схеми терапії застосовували кожні 3 тижні.

Не впливаючи на первинну кінцеву точку, тобто на загальну частоту відповіді на терапію (32% порівняно з 25%, р = 0,10), доцетаксел подовжував медіану часу до прогресування захворювання (24,6 тижня порівняно з 15,6 тижня; р < 0,01) і медіану виживаності (15,3 місяця порівняно з 12,7 місяця; р = 0,03).

У групі монотерапії доцетакселом спостерігалося більше небажаних явищ III/IV ступеня (55,4%) у порівнянні з групою лікування паклітакселом (23%).

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином.

Було проведено одне масштабне рандомізоване дослідження ІІІ фази за участю 429 пацієнтів з метастатичним раком, які раніше не отримували протипухлинної терапії; у цьому дослідженні пацієнти отримували або доксорубіцин (50 мг/м²) у комбінації з доцетакселом (75 мг/м²) (група АТ), або доксорубіцин (60 мг/м²) у комбінації з циклофосфамідом (600 мг/м²) (група АС). Обидві схеми терапії застосовували у 1-й день циклу кожні 3 тижні.

Час до прогресування захворювання (ЧДП) у групі АТ був статистично значущо тривалішим, ніж у групі АС, р = 0,0138. Медіана ЧДП становила 37,3 тижня (95% ДІ: 33,4– 42,1) у групі АТ і 31,9 тижня (95% ДІ: 27,4–36,0) у групі АС.
Загальна частота відповіді на терапію (ЗЧВ) у групі АТ була статистично значущо вищою, ніж у групі АС, р = 0,009. ЗЧВ становила 59,3% (95% ДІ: 52,8–65,9) у групі АТ у порівнянні з 46,5% (95% ДІ: 39,8–53,2) у групі АС.

У цьому дослідженні у групі АТ частіше, ніж у групі АС, виникали випадки тяжкої нейтропенії (90% порівняно з 68,6%), фебрильної нейтропенії (33,3% порівняно з 10%), інфекції (8% порівняно з 2,4%), діареї (7,5% порівняно з 1,4%), астенії (8,5% порівняно з 2,4%) і болю (2,8% порівняно з 0%). З іншого боку, у групі АС у порівнянні з групою АТ спостерігали більш високу частоту випадків тяжкої анемії (15,8% порівняно з 8,5%) і більш високу частоту тяжких кардіотоксичних реакцій: застійної серцевої недостатності (3,8% порівняно з 2,8%), абсолютного зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до ³ 20% (13,1% порівняно з 6,1%), абсолютного зниження ФВЛШ до ³ 30% (6,2% порівняно з 1,1%). Смерть через токсичні реакції на лікарський засіб трапилася у 1 пацієнта у групі АТ (через застійну серцеву недостатність) та у 4 пацієнтів у групі АС (у 1 — через септичний шок, у 3 — через застійну серцеву недостатність).

Рівень якості життя, визначений за допомогою опитувальника Європейської організації з дослідження і лікування раку (EORTC), був подібним в обох групах і залишався стабільним як під час періоду лікування, так і впродовж подальшого спостереження. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом вивчався при лікуванні пацієнток з метастатичним раком молочної залози, пухлини яких характеризувалися надекспресією HER2 і які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної пухлини. У дослідженні взяли участь 186 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання доцетакселу (100 мг/м²) у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу; при цьому 60% пацієнток попередньо отримували ад’ювантну хіміотерапію антрациклінами. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом виявився ефективним незалежно від того, чи застосовувалася попередньо ад’ювантна терапія антрациклінами. Основним методом визначення експресії HER2 у цьому базовому дослідженні був імуногістохімічний метод (ІГХ). У невеликої частини пацієнток для цього застосовували метод флуоресцентної in situ гібридизації (FISH). У цьому дослідженні у 87% пацієнток була виявлена надекспресія HER2 на рівні ІГХ 3+, а 95% пацієнток, які взяли участь у дослідженні, мали надекспресію HER2 на рівні ІГХ 3+ та/або позитивні результати FISH. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 4.

Таблиця 4.

Результати оцінки ефективності лікування метастатичного раку молочної залози доцетакселом у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу

ЧДП — час до прогресування захворювання; НО — показник неможливо оцінити або його ще не досягнуто.

¹Повна популяція для аналізу (популяція Intent-to-Treat).

²Розрахована медіана виживаності.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном.

Дані, отримані в одному багатоцентровому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні ІІІ фази, свідчать про доцільність використання доцетакселу в комбінації з капецитабіном для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін. У цьому дослідженні 255 пацієнток були рандомізовані для отримання або доцетакселу (75 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні), або капецитабіну (1250 мг/м² двічі на добу упродовж 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою). 256 пацієнток були рандомізовані у групу отримання доцетакселу як монотерапії (100 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність пацієнток була вищою у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (р = 0,0126). Медіана виживаності становила 442 дні (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 352 днями (монотерапія доцетакселом). Загальна частота об’єктивної відповіді на терапію у всій популяції рандомізованих пацієнток (за оцінкою дослідника) становила 41,6% (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 29,7% (монотерапія доцетакселом); р = 0,0058. Час до прогресування захворювання був тривалішим у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (p < 0,0001). Медіана часу до прогресування захворювання становила 186 днів (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 128 днями (монотерапія доцетакселом).

Недрібноклітинний рак легень.

Пацієнти, які раніше отримували хіміотерапію з променевою терапією або без неї. У дослідженні ІІІ фази за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування з приводу свого захворювання, показники часу до прогресування захворювання (12,3 тижня порівняно з 7 тижнями) та загальної виживаності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у дозі 75 мг/м², були статистично значущо вищими, ніж у пацієнтів, які отримували найкращу симптоматичну терапію (НСТ). Рівень виживаності протягом 1 року у групі пацієнтів, які отримували доцетаксел (40%), теж був статистично значущо вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували НСТ (16%).

Порівняно із пацієнтами у групі отримання НСТ, пацієнти, що отримували доцетаксел (75 мг/м²), приймали менше наркотичних анальгетиків (р < 0,01), ненаркотичних анальгетиків (р < 0,01), інших лікарських засобів, що застосовувалися у зв’язку із цим захворюванням (р = 0,06), і променевої терапії (р < 0,01).

Загальна частота відповіді на терапію у пацієнтів, які підлягали оцінці, становила 6,8%, а медіана тривалості відповіді на терапію становила 26,1 тижня.

Доцетаксел у комбінації з препаратами платини у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії.

У дослідженні ІІІ фази 1218 пацієнтів з нерезектабельним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) IIIB або IV стадії та індексом KPS 70% або вищим, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання, були рандомізовані у три групи: для отримання кожні 3 тижні доцетакселу (Т) 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії, одразу ж після якої вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² протягом 30–60 хвилин (схема лікування TCis); або для отримання кожні 3 тижні доцетакселу 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії у комбінації з карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × хв) протягом 30–60 хвилин; або для отримання вінорелбіну (V) 25 мг/м2 протягом 6–10 хвилин у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні лікування з подальшим введенням цисплатину 100 мг/м2 у 1-й день кожного циклу лікування, які повторювалися кожні 4 тижні (схема лікування VCis).

Дані про виживаність, медіану часу до прогресування захворювання та частоту відповіді на терапію у двох досліджуваних групах наведено у таблиці 5.

Таблиця 5.

Результати оцінки ефективності лікування нерезектабельного НДКРЛ IIIB або IV стадії доцетакселом у комбінації з цисплатином (схема TCis) або вінорелбіном у комбінації з цисплатином (схема VCis)

*Дані, скориговані для множинних порівнянь, містять поправки на стратифікаційні фактори (стадія захворювання і регіон, де проводили лікування) і наведені для всієї сукупності пацієнтів, що підлягали оцінці.

Вторинні кінцеві точки включали зміну болю, загальний показник якості життя за опитувальником EuroQoL-5D, показник за шкалою для оцінки симптомів раку легень, а також зміни загального функціонального стану за індексом Карновського. Результати, отримані для цих кінцевих точок, підтверджували відповідні результати, визначені для первинних кінцевих точок.

Довести, що комбінація доцетаксел/карбоплатин за ефективністю еквівалентна або принаймні не гірша, ніж комбінація порівняння (VCis), виявилось неможливо.

Рак передміхурової залози.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

Безпечність та ефективність доцетакселу у комбінації з преднізоном чи преднізолоном у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (ТАХ 327). Всього у дослідженні взяли участь 1006 пацієнтів з KPS ³ 60, які були рандомізовані у такі групи терапії:

Доцетаксел 75 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.
Доцетаксел 30 мг/м², який призначали щотижня упродовж перших 5 тижнів 6-тижневого циклу лікування; всього 5 циклів.
Мітоксантрон 12 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.

В усіх цих трьох схемах лікування препарати призначалися у комбінації з безперервним прийомом преднізону або преднізолону по 5 мг двічі на добу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, спостерігалася статистично значущо триваліша загальна виживаність порівняно з пацієнтами, які отримували мітоксантрон. Збільшення виживаності у пацієнтів, які отримували доцетаксел щотижня, не було статистично значущим порівняно з контрольною групою пацієнтів, які приймали мітоксантрон. Кінцеві точки ефективності для груп пацієнтів, які приймали доцетаксел, у порівнянні з контрольною групою підсумовані у таблиці 6.

Таблиця 6.

Результати оцінки ефективності лікування гормонорефрактерного метастатичного раку передміхурової залози доцетакселом у дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні, доцетакселом у дозі 30 мг/м² щотижня або мітоксантроном у дозі 12 мг/м2 кожні 3 тижні

^†Стратифікований логарифмічний ранговий критерій.

*Поріг статистичної значущості 0,0175.

**ПСА — простатоспецифічний антиген.

Оскільки на фоні щотижневого прийому доцетакселу профіль безпечності препарату був дещо кращим, ніж на фоні прийому доцетакселу кожні 3 тижні, деякі пацієнти можуть отримати більше переваг від прийому доцетакселу щотижня.

За результатами оцінки загальної якості життя статистично значущої різниці між досліджуваними групами не виявлено.

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози

Дослідження STAMPEDE

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводився одночасно зі стандартом лікування (АДТ) пацієнтам з місцевопоширеним або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому багатогруповому дослідженні з декількома стадіями (MAMS) з безперервним переходом між II/III фазами (STAMPEDE — MRC PR08). В цілому до необхідних груп лікування було розподілено 1776 пацієнтів чоловічої статі:

Стандарт лікування + доцетаксел 75 мг/м², що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів.
Стандарт лікування як монотерапія.

Режим лікування доцетакселом призначався у комбінації з преднізоном або преднізолоном по 5 мг двічі на добу безперервно.

Із 1776 рандомізованих пацієнтів 1086 (61%) мали метастатичне захворювання, 362 було рандомізовано в групу прийому доцетакселу в комбінації зі стандартом лікуванням, 724 отримували стандарт лікування як монотерапію.

У цих пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози медіана загальної виживаності була значно вищою в групах лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала стандарт лікування як монотерапію, причому медіана загальної виживаності була на 19 місяців довшою при додаванні доцетакселу до стандарту лікування (ВР 0,76, 95% ДІ: 0,62–0,92, p = 0,005).

Результати дослідження ефективності у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози для групи прийому доцетакселу в порівнянні з контрольною групою узагальнено в таблиці 7.

Таблиця 7.

Ефективність доцетакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном і стандартом лікування у терапії пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження STAMPEDE)

^a р-значення розраховане на основі критерію відношення правдоподібності, скориговане для всіх факторів стратифікації (крім центральної та планової гормональної терапії) та стратифіковане за періодом випробування.

^b Виживаність, вільна від невдач лікування: час від рандомізації до першої реєстрації принаймні одного з проявів: біохімічна невдача (визначається як зростання рівня ПСА на 50% вище надиру (максимального зниження рівня, зумовленого хіміотерапією) впродовж 24 тижнів та вище 4 нг/мл із підтвердженням за допомогою повторного аналізу або лікування); прогресування захворювання: локальне прогресування (лімфатичні вузли) або реєстрація віддалених метастазів; явище з боку кісткової системи; або смерть від раку передміхурової залози.

Дослідження CHAARTED.

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводили на початку андроген-деприваційної терапії (АДТ), у пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози оцінювалися в межах рандомізованого багатоцентрового дослідженні ІІІ фази (CHAARTED). 790 пацієнтів чоловічої статі було розподілено до 2 груп лікування:

АДТ + доцетаксел 75 мг/м² на початку АДТ, що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів;
АДТ як монотерапія.

Медіана загальної виживаності була значно вищою в групі лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала АДТ як монотерапію, при цьому медіана загальної виживаності була на 13,6 місяця довшою при додаванні доцетакселу до АДТ (відношення ризиків [ВР] = 0,61, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Результати дослідження ефективності або порівняння групи прийому доцетакселу та контрольної групи узагальнено в таблиці 8.

Таблиця 8

Ефективність доцетакселу та АДТ при лікуванні пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження CHAARTED)

a Змінні часу до явищ: Стратифікований лог-ранговий критерій. Змінні частоти відповіді: Точний критерій Фішера

*р-значення для наочності.

**Відповідь на простатоспецифічний антиген: рівень ПСА < 0,2 нг/мл, що визначалося у двох послідовних вимірюваннях з інтервалом не менше 4 тижнів.

b Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози = час від рандомізації до прогресування ПСА або клінічного прогресування (тобто збільшення симптоматичних метастазів у кістках, прогресування згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST) або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника) залежно від того, що стається раніше.

c Час до клінічного прогресування — це час від рандомізації до клінічного прогресування (тобто до посилення симптомів метастазів у кістках; прогресування згідно з RECIST; або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника).

Аденокарцинома шлунка.

Для оцінки безпечності й ефективності доцетакселу у лікуванні пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі з аденокарциномою шлунково-стравохідного з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження. Всього у дослідженні взяли участь 445 пацієнтів з KPS > 70, які були рандомізовані у 2 групи: для отримання або доцетакселу (T) (75 мг/м² у 1-й день лікування) у комбінації з цисплатином (С) (75 мг/м² у 1-й день лікування) та 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² на добу протягом 5 днів), або цисплатину (100 мг/м² у 1-й день) і 5-фторурацилу (1000 мг/м² на добу протягом 5 днів). Тривалість циклу лікування у групі TCF становила 3 тижні, а в групі CF — 4 тижні. Медіана кількості циклів на пацієнта становила 6 (з діапазоном від 1 до 16) у групі TCF порівняно з 4 (з діапазоном від 1 до 12) у групі CF. Як первинна кінцева точка розглядався час до прогресування захворювання (ЧДП). У групі TCF було відмічено зниження ризику прогресування на 32,1% разом із статистично значущо тривалішим ЧДП (р = 0,0004). Загальна виживаність також була статистично значущо триваліша (р = 0,0201) у групі TCF, де ризик смерті знизився на 22,7%. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 9.

Таблиця 9.

Ефективність доцетакселу у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (схема TCF) у лікуванні пацієнтів з аденокарциномою шлунка у порівнянні з комбінацією цисплатину та 5-фторурацилу (схема CF).

*Нестратифікований логарифмічний ранговий критерій.

Аналізи за підгрупами залежно від віку, статі та расової приналежності послідовно свідчили на користь схеми TCF порівняно зі схемою CF.

Уточнений аналіз виживаності за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 41,6 місяця, більше не демонстрував статистично значущої різниці між двома досліджуваними групами, хоча продовжував вказувати на переваги на користь схеми TCF і показав, що перевага схеми TCF над схемою CF чітко виражена в період між 18 і 30 місяцями подальшого спостереження.

Загалом результати оцінки якості життя і клінічної ефективності послідовно вказували на покращення у групі TCF. У пацієнтів, яких лікували за схемою TCF, спостерігали триваліший час до безповоротного погіршення загального стану здоров’я на 5% згідно з опитувальником QLQ-C30 (р = 0,0121) і триваліший час до безповоротного погіршення функціонального стану за індексом Карновського (р = 0,0088) у порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування за схемою CF.

Рак голови та шиї.

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (дослідження TAX 323).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяли участь 358 пацієнтів з неоперабельною місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ, які були рандомізовані у дві групи. Пацієнти у групі лікування доцетакселом отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину (Р), після якого вводився 5-фторурацил (F) у дозі 750 мг/м² на добу у вигляді безперервної інфузії впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25% у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування TPF/RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину (Р) з подальшим введенням 5-фторурацилу (F) у дозі 1000 мг/м² на добу впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25% у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування PF/RT). Локорегіонарну променеву терапію проводили в режимі стандартного фракціонування (1,8–2,0 Гр один раз на добу 5 днів на тиждень до досягнення сумарної дози опромінення 66–70 Гр) або прискореного фракціонування/гіперфракціонування (двічі на добу з мінімальним інтервалом між фракціями тривалістю 6 годин 5 днів на тиждень). Для режимів прискореного фракціонування рекомендована сумарна доза становила 70 Гр, а для режимів гіперфракціонування — 74 Гр. Після хіміотерапії допускалося виконання хірургічної резекції пухлини (до або після променевої терапії). Пацієнти у групі TPF отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним препаратом. Первинна кінцева точка у цьому дослідженні — виживаність без прогресування (ВБП) — у пацієнтів групи TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у пацієнтів групи PF; р = 0,0042 (медіана ВБП 11,4 місяця порівняно з 8,3 місяця відповідно), медіана загальної тривалості подальшого спостереження — 33,7 місяця. Медіана загальної виживаності у групі TPF теж була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF (медіана ЗВ 18,6 місяця порівняно з 14,5 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 28%, р = 0,0128. Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 10.

Таблиця 10.

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії хворих на неоперабельну місцевопрогресуючу ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (з поправками на локалізацію первинної пухлини, клінічні стадії пухлини згідно з параметрами T і N за класифікацією TNM та функціональний статус за шкалою ВООЗ).

**Логарифмічний ранговий критерій.

***Критерій χ² (хі-квадрат).

Показники якості життя.

У пацієнтів, яких лікували за схемою TPF, спостерігали статистично значущо менше погіршення якості життя за шкалою загального стану здоров’я порівняно з пацієнтами, яких лікували за схемою PF (р = 0,01, із застосуванням шкали EORTC QLQ-C30). Показники клінічної користі.

Показники за шкалою оцінки функціонального статусу (з використанням підшкал для голови та шиї (PSS-HN), розроблених для визначення здатності розуміти мовлення пацієнта, його спроможності їсти у публічних місцях, стандартності його раціону харчування) свідчили про статистично значущу перевагу схеми TPF над схемою PF. Медіана часу до першого погіршення функціонального статусу за критеріями ВООЗ у групі TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF. В обох групах протягом лікування покращився показник інтенсивності болю, що вказує на задовільний контроль больового синдрому.

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (дослідження TAX 324).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяв участь 501 пацієнт з місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ; пацієнти були рандомізовані у дві групи. Популяція учасників дослідження включала пацієнтів з технічно нерезектабельними пухлинами, з низькою ймовірністю ефективності хірургічного втручання, а також пацієнтів, для яких було обрано органозберігаючу стратегію. Оцінку ефективності та безпечності виконували винятково за показниками виживаності, при цьому успішність органозбереження формально не оцінювалася. Пацієнти у групі прийому доцетакселу отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) шляхом внутрішньовенної інфузії у 1-й день лікування з подальшим введенням 100 мг/м² цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, після чого пацієнтам вводили 5-фторурацил (F) у дозі 1000 мг/м² на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 4-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування TPF/СRT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин у 1-й день лікування з подальшим введенням 1000 мг/м² 5-фторурацилу (F) на добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 5-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування PF/СRT).

Через не менш ніж 3 тижні і не більш ніж 8 тижнів після початку останнього циклу індукційної хіміотерапії (з 22-го по 56-й день останнього циклу) пацієнти обох груп мали проходити курс СRT тривалістю 7 тижнів. Під час променевої терапії щотижня призначали 1-годинну внутрішньовенну інфузію карбоплатину (AUC 1,5), максимальною кількістю 7 доз. Опромінення здійснювали за допомогою мегавольтного обладнання фракціями по 2 Гр один раз на добу 5 днів на тиждень упродовж 7 тижнів до досягнення сумарної дози опромінення 70–72 Гр. У будь-який час після завершення СRT могло бути рекомендоване хірургічне втручання на місці локалізації первинної пухлини та/або в ділянці шиї. Усі пацієнти в групі прийому доцетакселу з профілактичною метою отримували антибіотики. Первинна кінцева точка, яка використовувалася для оцінки ефективності у цьому дослідженні, — загальна виживаність (ЗВ) — у пацієнтів групи прийому доцетакселу була статистично значущо тривалішою (логарифмічний ранговий критерій, р = 0,0058), ніж у пацієнтів групи PF (медіана ЗВ 70,6 місяця порівняно з 30,1 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті в групі TPF на 30% порівняно з групою PF (відношення ризиків (ВР) 0,70; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,54–0,90) за медіани загальної тривалості подальшого спостереження 41,9 місяця. Результати оцінки вторинної кінцевої точки, за яку було прийнято ВБП, показали зниження ризику прогресування захворювання або смерті пацієнта у групі TPF на 29%, а також збільшення в цій групі медіани ВБП на 22 місяці (35,5 місяця в групі TPF і 13,1 місяця в групі PF). Ця різниця також була статистично значущою (ВР становило 0,71; 95% ДІ: 0,56–0,90; логарифмічний ранговий критерій, р = 0,004). Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 11.

Таблиця 11.

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії у пацієнтів з місцевопрогресуючою ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Нескоригований логарифмічний ранговий критерій.

**Нескоригований логарифмічний ранговий критерій без поправки на множинні порівняння.

***Критерій χ2 (хі-квадрат) без поправки на множинні порівняння.

НЗ — не застосовне.

Популяція педіатричних пацієнтів.

Європейське агентство лікарських засобів відмовилося від вимоги обов’язково надавати результати досліджень доцетакселу для усіх підгруп популяції педіатричних пацієнтів, хворих на рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, карциному шлунка і рак голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів (дані щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Діти»). Фармакокінетика.

Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м², яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі — 3,7 мкг/мл — була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50%. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95%.

Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6%, із калом — 75% кількості введеного радіоізотопу. Близько 80% ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних неактивних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів.

Вік та стать. Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Печінкова дисфункція. У невеликої кількості пацієнтів (n = 23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН) разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза вище ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія. При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-дезокси-5-фторуридину (5’-DFUR).

Кліренс доцетакселу, застосовуваного у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доклінічні дані з безпеки.

Канцерогенний потенціал доцетакселу не вивчався.

Було показано, що доцетаксел є генотоксичним, за допомогою анеугенного механізму в тесті мікроядер і хромосомних аберацій in vitro в клітинах CHO-K1 і в тесті мікроядер in vivo на мишах.

Однак він не викликав мутагенності в тесті Еймса або в аналізі мутації гена CHO/HGPRT. Ці результати узгоджуються з фармакологічною активністю доцетакселу.

Побічний вплив на сім’яники, що спостерігався в дослідженнях токсичності на гризунах, свідчать про те, що доцетаксел може погіршити чоловічу фертильність.