одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів протипоказане.
Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію за типом пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу Q–T. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Терфенадин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу Q–Tc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих засобів. У процесі одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q–Tc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 та 800 мг/добу продемонструвало, що прийом флуконазолу у дозах ≥400 мг/добу значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). При застосуванні флуконазолу у дозах <400 мг/добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол. Одночасне застосування із флуконазолом може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T, у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пімозид та хінідин. Одночасне застосування з флуконазолом може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу Q–T та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендується.
Галофантрин. Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може призводити до підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Спричинене цим підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія за типом пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати одночасного застосування цих засобів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності.
Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону може призвести до подовження інтервалу Q–T. Одночасне застосування цих засобів потребує обережності, особливо у разі прийому високої дози флуконазолу (800 мг).
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності та корекції дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із прийомом їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадження кісткового мозку не спричиняє клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.
Рифампіцин. Одночасне застосування з рифампіцином призводило до зниження AUC на 25% та скорочувало T_½ флуконазолу на 20%. У разі одночасного застосування цих засобів слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багаторазове застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно приймають сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP 2C19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4. Тому застосовувати такі засоби одночасно з флуконазолом слід з обережністю, при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим T_½ (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Альфентаніл. Одночасне застосування альфентанілу (у дозі 20 мкг/кг) здоровим добровольцям призводило до двократного збільшення AUC₁₀ флуконазолу (у дозі 400 мг), можливо, через інгібування CYP 3A4. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідною корекція дози альфентанілу.
Аброцитиніб. Одночасне застосування з флуконазолом (інгібітор CYP 2C19, 2C9, 3A4) підвищує експозицію активної частини аброцитинібу на 155%. У разі одночасного застосування цих засобів слід знизити дозу аброцитинібу відповідно до інструкції для медичного застосування.
Амітриптилін, нортриптилін. Одночасне застосування з флуконазолом призводило до посилення дії амітриптиліну або нортриптиліну. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується вимірювати концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиж. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм цих засобів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у процесі цих досліджень, невідоме.
Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину відмічали двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2C9. У разі одночасного застосування флуконазолу з кумариновими антикоагулянтами або інданедіоном слід ретельно контролювати протромбіновий час. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянтів.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам. Одночасне застосування з флуконазолом призводило до значного підвищення концентрації перорального мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та T_½ мідазоламу у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та T_½ тріазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу відмічали потенціювання та пролонгацію ефектів тріазоламу. У разі одночасного застосування флуконазолу з бензодіазепінами слід знизити дозу бензодіазепінів та встановити належний моніторинг за станом пацієнта.
Карбамазепін. Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідною корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та ефектів.
Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується ретельне спостереження щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб. Одночасне застосування з флуконазолом (у дозі 200 мг/добу) підвищувало C_max та AUC целекоксибу (у дозі 200 мг) на 68 та 134% відповідно. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним зниження дози целекоксибу в 2 рази.
Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в плазмі крові. Ці засоби можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення плазмової концентрації білірубіну та креатиніну.
Фентаніл. Повідомлялося про 1 летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що одночасне застосування з флуконазолом значно уповільнювало елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання. У разі одночасного застосування цих засобів слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих засобів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня КФК в плазмі крові. У разі значного підвищення рівня КФК, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Олапариб. Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP 3A4, такими як флуконазол, підвищує плазмові концентрації олапарибу. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозою 200 мг 2 рази на добу.
Івакафтор. Одночасне застосування з флуконазолом підвищує експозицію івакафтору (підсилювача муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності) в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) — у 1,9 раза. При одночасному застосуванні помірних інгібіторів CYP 3A, таких як флуконазол та еритроміцин, з івакафтором рекомендується зниження його дози до 150 мг 1 раз на добу.
Ібритиніб. Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP 3A4, такими як флуконазол, підвищує концентрацію ібритинібу в плазмі крові та може підвищувати ризик токсичності. У разі неможливості уникнення такої комбінації, слід знизити дозу ібритинібу до 280 мг 1 раз на добу з метою продовження застосування інгібітору та забезпечити постійний клінічний моніторинг.
Олапариб. Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP 3A4, такими як флуконазол, збільшує плазмові концентрації олапарибу. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозою 200 мг 2 рази на добу.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)
Циклоспорин. Одночасне застосування з флуконазолом значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному прийомі флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазмі крові через пригнічення CYP 3A4.
Сиролімус. Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 та P-глікопротеїном. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та його ефектів.
Такролімус. Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 у кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. У разі одночасного застосування цих засобів дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від його концентрації.
Лозартан. Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується здійснювати постійний моніторинг АТ у пацієнтів.
Луразидон. Одночасне застосування з флуконазолом (помірний інгібітор CYP 3A4) може підвищувати концентрацію луразидону в плазмі крові. У разі неможливості уникнення застосування такої комбінаціїї слід зменшити дозу луразидону відповідно до інструкції для медичного застосування.
Метадон. Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію метадону в плазмі крові. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідною корекція дози метадону.
НПЗП. Одночасне застосування з флуконазолом підвищувало C_max та AUC флурбіпрофену на 23 та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 та 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену. Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити періодичне спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП.
Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування флуконазолу у дозі 200 мг та фенітоїну в/в у дозі 250 мг призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та C_min на 128%. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові для уникнення розвитку його токсичної дії.
Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркової залози, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. У разі тривалого одночасного застосування цих засобів слід проводити ретельне спостереження за станом пацієнтів з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркової залози після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин. Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію рифабутину в плазмі крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. У разі одночасного застосування цих засобів слід врахувати симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір. Одночасне застосування з флуконазолом підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP 3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодію між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вона може бути більш вираженою. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідною корекція дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини. Одночасне застосування з флуконазолом пролонгує T_½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини.
Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу в дозі 200 мг протягом 14 діб призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. У разі одночасного застосування цих засобів за станом пацієнтів, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід спостерігати щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Тофацитиніб. Вплив тофацитинібу підвищується при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP 3A4 та потужного інгібування CYP 2C19 (наприклад флуконазол). У разі одночасного застосування з такими засобами рекомендується знизити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу.
Толваптан. Одночасне застосування з флуконазолом (помірний інгібітор CYP 3A4) значно збільшує (200% AUC; 80% C_max) експозицію толваптану (субстрату CYP 3A4), та, відповідно, зростає ризик виникнення таких побічних реакцій як посилення діурезу, зневоднення і ГНН. У разі одночасного застосування цих засобів, доза толваптану повинна бути зменшена відповідно до його інструкції для медичного застосування, а за пацієнтом потрібно спостерігати щодо появи побічних реакцій.
Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP 3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, відмічали побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; цей ефект зник після відміни флуконазолу. Ці засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу (в дозі 400 мг кожні 12 год протягом 1 доби, потім у дозі 200 мг кожні 12 год протягом 2,5 доби) та флуконазолу (в дозі 400 мг у 1-шу добу, потім у дозі 200 мг кожні 24 год протягом 4 діб) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення C_max та AUC_τ вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи приводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. У разі застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.
Зидовудин. Одночасне застосування з флуконазолом підвищує C_max та AUC зидовудину на 84 та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. T_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин. При одночасному пероральному одноразовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не відмічено, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу виявлено збільшення AUC етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.