фармакодинаміка
Механізм дії ранолазину значною мірою залишається невідомим. Ранолазин може чинити деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього потоку іонів натрію в клітини міокарда. Це знижує внутрішньоклітинне накопичення натрію і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Ранолазин за рахунок зниження пізнього потоку іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Це зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію буде сприяти розслабленню міокарда і, таким чином, знижувати діастолічне напруження лівого шлуночка. Клінічні докази гальмування пізнього натрієвого потоку ранолазином проявлялися значним скороченням інтервалу Q–Tc та покращенням діастолічної релаксації, що було виявлено під час відкритого дослідження за участю 5 пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу Q–T (особи із синдромом LQT3, у яких виявлено мутацію гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від зміни ЧСС, АТ або від розширення кровоносних судин.
Фармакодинамічна дія
Вплив на гемодинаміку. Проведені клінічні дослідження засвідчили, що у хворих, які застосовували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими антиангінальними лікарськими засобами, спостерігалося зниження середньої ЧСС (<2 уд./хв) та середнього систолічного АТ (<3 мм рт. ст.).
Ефекти, що виявляються при ЕКГ). У хворих, які застосовували препарат Ранекса^®, спостерігалося подовження інтервалу Q–Tc, що залежало від дози та концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та в деяких випадках — двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом пригнічення швидкого ректифікаційного калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, а також пригнічення пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потенціал дії.
Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольців, показав середнє подовження Q–Tс щодо базового рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину в плазмі крові. Це значення відповідає даним, отриманим у ході опорних клінічних досліджень, згідно з якими середні зміни Q–TcF порівняно з початковим рівнем (корекція за формулою Фрідерічія) після застосування дози 500 та 750 мг двічі на добу становили відповідно 1,9 і 4,9 мс. Нахил прямої був вищим у пацієнтів з клінічно значущим порушенням функції печінки.
За результатами великого дослідження (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів із гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса^® та плацебо стосовно ризику смертності з усіх причин (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстрованих симптоматичних аритмій (3,0 проти 3,1%).
У дослідженні MERLIN-TIMI 36 у 3162 пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Ранекса^® в рамках 7-денного Холтерівського спостереження, не було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ранекса^®, була відмічена значущо нижча частота виникнення аритмій порівняно з тими, хто отримував плацебо (80 проти 87%), включаючи шлуночкову тахікардію ≥8 ударів (5 проти 8%).
Клінічна ефективність і безпека. Клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпеку лікарського засобу Ранекса^® при застосуванні його у якості монотерапії при хронічній стенокардії, а також при застосуванні у разі отримання недостатньої клінічної відповіді на терапію іншими лікарськими засобами, що призначають при стенокардії.
Під час ключового дослідження CARISA лікарський засіб Ранекса^® додавали до терапії атенололом у дозі 50 мг 1 раз на добу або амлодипіном у дозі 5 мг 1 раз на добу, або дилтіаземом у дозі 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнти (23% жінок) було рандомізовано в групи, які отримували протягом 12 тиж лікарський засіб Ранекса^® по 750 мг двічі на добу, по 1000 мг двічі на добу або плацебо. Лікарський засіб Ранекса^® показав ефективність, що перевищувала ефективність плацебо щодо подовження часу фізичних навантажень, які переносилися, протягом 12 тиж при застосуванні в обох досліджуваних дозах, що використовувалися як додаткова терапія. Проте не було відмічено різниці у тривалості фізичних навантажень, що переносилися, між двома дозуваннями (24 с порівняно з плацебо; p≤0,03).
При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® значно зменшилася кількість нападів стенокардії протягом тижня та потреба в застосуванні нітрогліцерину короткої дії порівняно з такими при прийомі плацебо. Толерантність до ранолазину під час лікування не розвинулася, та не було відмічено підвищення частоти нападів стенокардії після різкого припинення застосування лікарського засобу. Покращення щодо тривалості навантажень, які переносилися, у жінок становило близько 33% від показника, який спостерігався у чоловіків, при застосуванні дози 1000 мг двічі на добу. Проте і у чоловіків, і у жінок спостерігалося однакове зниження частоти нападів стенокрадії та застосування нітрогліцерину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективність при призначенні доз 750 та 1000 мг двічі на добу, рекомендована максимальна доза становить 750 мг двічі на добу.
Під час другого дослідження ERICA лікарський засіб Ранекса^® було додано до лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу (максимальна рекомендована доза). 565 пацієнтів були рандомізовані в групи, які застосовували лікарський засіб Ранекса^® у початковій дозі 500 мг двічі на добу чи плацебо протягом 1 тиж, а потім — у дозі 1000 мг двічі на добу або плацебо протягом 6 тиж на додаток до одночасного лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу. Крім того, 45% досліджуваної популяції також приймали нітрати тривалої дії. При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® було досягнуто значущого зниження кількості нападів стенокардії на тиждень (р=0,028) та потреби в застосуванні нітрогліцерину короткої дії (р=0,014) порівняно з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів стенокардії, так і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину зменшилися орієнтовно на 1 одиницю в тиждень.
У дослідженні MARISA — основному випробуванні, присвяченому визначенню оптимальної дози, — ранолазин застосовували як монотерапію. 191 пацієнта було рандомізовано у групи, які отримували лікарський засіб Ранекса^® у дозі 500 мг двічі на добу, 1000 мг двічі на добу, 1500 мг двічі на добу і плацебо: кожен із лікарських засобів протягом 1 тиж за перехресною схемою. Лікарський засіб Ранекса^® продемонстрував значущу перевагу порівняно з плацебо стосовно подовження часу фізичних навантажень, які переносилися, часу до нападу стенокардії та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваних доз; було зафіксовано залежність «доза — ефект». Порівняно із застосуванням плацебо збільшення тривалості фізичних навантажень було статистично значущим у разі застосування ранолазину в усіх трьох дозах і становило від 24 с при дозі 500 мг двічі на добу до 46 с при дозі 1500 мг двічі на добу, демонструючи дозозалежний ефект. У цьому дослідженні тривалість фізичних навантажень була найбільшою в групі прийому дози 1500 мг; однак при цьому спостерігалося непропорційне посилення побічних реакцій. Тому доза 1500 мг двічі на добу була виключена з подальшого дослідження.
За результатами великого дослідження з жорсткими кінцевими точками (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса^® та плацебо стосовно ризику смерті з усіх причин (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,99), раптової смерті у зв’язку із серцевими захворюваннями (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми яких були задокументовані (3,0 проти 3,1%) при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи блокатори β-адренорецепторів, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагреганти, лікарські засоби для зниження рівня ліпідів та інгібітори АПФ). Приблизно у половини пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 відмічали стенокардію в анамнезі. Результати показують, що тривалість фізичних навантажень, які переносилися, збільшилася на 31 с у пацієнтів, які застосовували ранолазин, порівняно з пацієнтами, що отримували плацебо (р=0,002). Сіетлський опитувальник для хворих на стенокардію показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нападів стенокардії (р<0,001), порівняно з плацебо.
У контрольовані клінічні дослідження було включено лише невелику групу пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, тому висновки щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не можуть бути зроблені.
У ІІІ фазі подвійно сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (RIVER-PCI), орієнтованого на досягнення кінцевих точок, за участю 2604 пацієнтів віком ≥18 років, у яких в анамнезі відмічали хронічну стенокардію та неповну реваскуляризацію після черезшкірного коронарного втручання, дозу було підвищено до 1000 мг двічі на добу. У первинній складовій кінцевої точки (час до перших ознак реваскуляризації під впливом ішемії чи госпіталізації, що пов’язана з ішемією, яка не супроводжувалася реваскуляризацією) не було виявлено статистично значущої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2%), та групою, яка отримувала плацебо (28,3%), співвідношення ризику 0,95, 95% ДІ 0,82–1,10, p=0,48. Ризик летальності з усіх причин, смерті через серцево-судинні захворювання, виникнення тяжких небажаних серцево-судинних явищ (МАСЕ), госпіталізації з причини серцевої недостатності був схожим у всіх групах; однак тяжкі небажані серцево-судинні явища частіше спостерігалися у пацієнтів віком ≥75 років, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плацебо (17,0 проти 11,3% відповідно); окрім того, спостерігалося значне підвищення смертності з усіх причин у пацієнтів віком ≥75 років (9,2 проти 5,1%, р=0,074).
Фармакокінетика. Після перорального застосування Ранекса^® C_max ранолазину в плазмі крові, як правило, спостерігається через 2–6 год. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан, як правило, досягається протягом 3 діб.
Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35–50% з високим ступенем індивідуальної варіативності. Дія лікарського засобу Ранекса^® посилюється залежно від дози. При підвищенні дози з 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5–3-разове підвищення AUC у рівноважному стані.
У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців рівноважна концентрація C_max становила в середньому приблизно 1770 (SD 1040) нг/мл, у рівноважному стані AUC_0–12 становила в середньому 13 700 (SD 8290) нг×год/мл після застосування лікарського засобу по 500 мг двічі на добу. Прийом їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину.
Розподіл. Приблизно 62% ранолазину зв’язується з протеїнами плазми крові, переважно з α₁-кислим глікопротеїном і слабо — з альбуміном. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становить приблизно 180 л.
Виведення. Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виділяється із сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [¹⁴C] ранолазину у здорових добровольців 73% радіоактивності визначається в сечі та 25% — у калі. Кліренс ранолазину залежить від дози і знижується при її підвищенні. T_½ становить приблизно 2–3 год після в/в введення. Термінальний T_½ у рівноважному стані після перорального застосування ранолазину становить приблизно 7 год внаслідок обмеженої швидкості абсорбції.
Біотрансформація. Ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У молодих здорових дорослих після одноразового перорального застосування 500 мг [¹⁴C]-ранолазину приблизно 13% радіоактивності виявляється в плазмі крові.
Велика кількість метаболітів виявлена в плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (>100 метаболітів) та калі (25 метаболітів). Визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки, засвідчили, що ранолазин метаболізується головним чином CYP 3A4, а також CYP 2D6. При застосуванні 500 мг ранолазину 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP 2D6 (повільні метаболізатори) показник AUC перевищує аналогічний у людей з нормальною активністю CYP 2D6 (швидкі метаболізатори) на 62% . Відповідна різниця для дози 1000 мг двічі на добу становила 25%.
Особливі групи пацієнтів. Вплив різних факторів на фармакокінетичні параметри ранолазину було оцінено в популяційному фармакокінетичному дослідженні за участю 928 пацієнтів зі стенокардією та здорових осіб.
Вплив статі. Стать не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри.
Пацієнти літнього віку. Лише один вік не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри, однак у хворих літнього віку можливе посилення дії ранолазину через вікове зниження функції нирок.
Маса тіла. В осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазину приблизно в 1,4 раза більший, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.
Застійна серцева недостатність (ЗСН). ЗСН III–IV класу за NYHA призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1,3 раза.
Ниркова недостатність. Проведені дослідження впливу ниркової функції на фармакокінетичні параметри ранолазину свідчили, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC ранолазину був у середньому в 1,7–2,0 раза вищим, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також виявлена значна індивідуальна варіативність величини AUC у досліджуваних осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. Показник AUC одного з фармакологічно активних метаболітів ранолазину у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю був підвищений у 5 разів.
Під час популяційного фармакокінетичного аналізу виявлено посилення впливу ранолазину в 1,2 раза у хворих із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 40 мл/хв). У людей з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 10–30 мл/хв) виявлено посилення впливу ранолазину в 1,3–1,8 раза.
Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не оцінювався.
Печінкова недостатність. Фармакокінетику ранолазину оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до середнього ступеня тяжкості. Дані щодо застосування ранолазину пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. У пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінювалась, а в осіб з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищувалась в 1,8 раза. У цих хворих було більш виражене збільшення інтервалу Q–T.
Діти. Фармакокінетичні параметри ранолазину у дітей (вік <18 років) не вивчалися.
Доклінічні дані з безпеки. Побічні реакції під час застосування ранолазину, що не спостерігалися у клінічних дослідженнях, але виявлялися у тварин у вигляді дії, подібної до клінічного впливу: судоми та підвищення смертності у щурів і собак при концентрації ранолазину у плазмі крові, приблизно в 3 рази вищій, ніж запропонована максимальна клінічна доза.
Дослідження хронічної токсичності у щурів показали взаємозв’язок лікування зі змінами у надниркових залозах при експозиції, що незначно перевищує аналогічний показник у клінічних пацієнтів. Цей ефект пов’язаний з підвищенням концентрації ХС в плазмі крові. Аналогічних змін у людини не виявлено. У людини не відмічено жодного впливу на адренокортикальну вісь.
У довгострокових дослідженнях канцерогенності при дозах ранолазину до 50 мг/кг маси тіла на добу (150 мг/м² на добу) у мишей та 150 мг/кг маси тіла на добу (900 мг/м² на добу) у щурів не спостерігалося жодного значущого підвищення частоти виникнення пухлин будь-якого типу. Ці дози становлять 0,1 та 0,8 відповідно від максимальної рекомендованої дози для людини, що дорівнює 2 г на мг/м², і є максимально переносимими дозами для цих видів.
У самців і самок щурів пероральне введення ранолазину, що спричиняло підвищення показника AUC відповідно у 3,6 або в 6,6 раза порівняно з очікуваним у людей, не впливало на фертильність.
Дослідження ембріофетотоксичності проводили на щурах і кролях. При рівні експозиції (AUC) ранолазину в плазмі крові самки, подібному до очікуваних рівнів у людини, жодного впливу на потомство у кролів не відзначалося. У щурів при рівні експозиції (AUC) у самки, що у 2 рази перевищував очікуваний рівень у людини, не було зафіксовано жодних наслідків для потомства, але коли експозиція у самки у 7,5 раза перевищувала показники, отримані у людей, спостерігалося зменшення маси плода та ослаблення процесу осифікації. Коли експозиція у самок, які годували, в 1,3 раза перевищувала очікуваний рівень у людей, постнатальної смертності потомства не було зафіксовано, тоді як при 3-разовому перевищенні експозиції було зафіксовано постнатальну смертність і одночасно було доведено потрапляння ранолазину в молоко щурів. Жодних побічних реакцій у новонародженого потомства щурів не спостерігалося при рівнях експозиції, подібних до таких у людей.