фармакодинаміка. Механізм дії. Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить <1 наномоля. Встановлено, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека
Подагра. Ефективність препарату Аденурік^® була підтверджена у ІІІ фазі трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень III фази Аденурік^® більш ефективно знижував концентрацію сечової кислоти у сироватці крові й підтримував її на належному рівні, на відміну від алопуринолу. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх 3 міс концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS III фази, результати якого стали доступні після першої реєстрації препарату Аденурік^®, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу III фази (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) було рандомізованим подвійним сліпим багатоцентровим тривалістю 28 тиж. Усього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=267), Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу (n=269), Аденурік^® 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів із вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів із вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові >1,5 мг/дл і ≤2 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).
Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу і Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) у зниженні концентрації сечової кислоти в сироватці крові нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1, рис. 1).
Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial — FACT) III фази було рандомізованим подвійним сліпим багатоцентровим тривалістю 52 тиж. Усього було рандомізовано 760 пацієнтів: Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=256), Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу (n=251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=253).
Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу і Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці концентрації сечової кислоти в сироватці крові нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
У табл.1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.
Таблиця 1. Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

Дослідження	Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу	Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу	Алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу¹
APEX (28 тиж)	48%* (n=262)	65%*^,# (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 тиж)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Об’єднані результати	51%* (n=517)	63%*^,# (n=519)	22% (n=519)

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n=10: пацієнти з вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові >1,5 мг/дл і ≤2 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=509), в ході аналізу були об’єднані.
*p<0,001 порівняно з алопуринолом, ^#p<0,001 порівняно з дозою 80 мг.
При застосуванні препарату Аденурік^® зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові було швидким та утримувалося довго. Зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові до нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на 2-му тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування.

Рис. 1. Середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних досліджень (ІІІ фаза)
BL — основна лінія, SEM — стандартна похибка.
Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів з концентрацією креатиніну в сироватці крові >1,5 мг/дл і <2,0 мг/дл отримували алопуринол у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.
Дослідження CONFIRMS було рандомізованим контрольованим дослідженням III фази тривалістю 26 тиж, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 і 200 мг для пацієнтів із подагрою та гіперурикемією. Усього було рандомізовано 2269 пацієнтів: Аденурік^® 40 мг 1 раз на добу (n=757), Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тиж.
Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% — для фебуксостату 80 мг і 42% — для алопуринолу 300/200 мг відповідно.
Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із порушенням функції нирок. У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів із порушенням функції нирок (тобто з вихідною концентрацією креатиніну в сироватці крові >1,5 мг/дл і ≤2 мг/дл). Цим пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препарату знижували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах препарату Аденурік^® у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні концентрації сечової кислоти в сироватці крові у відсотках у здорових добровольців не відзначено незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).
Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня <6 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300/200 мг у пацієнтів із подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробовуваних).
Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові ≥10 мг/дл. Вихідна концентрація сечової кислоти в сироватці крові ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (концентрація сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах препарату Аденурік^® у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (концентрація сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною концентрацією сечової кислоти в сироватці крові ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу — 49% (125/254) і алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу — 31% (72/230).
Клінічні результати: частка пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри
Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів із терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії для усунення нападів подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. У 46–55% пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8-го тижня і з 28-го тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тиж випробувань (24–28-й тижні), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20% пацієнтів (плацебо).
Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів із терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопуринол 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів підвищилася і з часом поступово знизилася (64 і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52-го тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тиж випробувань (49–52-й тижні) відзначали у 6–8% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг) і у 11% пацієнтів (алопуринол 300 мг).
Частка пацієнтів, які потребували лікування у разі загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була меншою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування знижувалася до <6 мг/дл; <5 мг/дл або <4 мг/дл порівняно з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6 мг/дл в останні 32 тиж лікування (з 20–24-го по 49–52-й тиждень).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 міс), становила 31 і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 і 40 мг, не відзначалося.
Довгострокові розширені відкриті дослідження
Дослідження EXCEL (C02-021). Дослідження EXCEL було трирічним відкритим мультицентровим рандомізованим розширеним алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки III фази, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження III фази (APEX або FACT). Усього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: Аденурік^® 80 мг 1 раз на добу (n=649), Аденурік^® 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Для приблизно 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні концентрації сечової кислоти в сироватці крові у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили >6 мг/дл, були виключені з дослідження.
Рівні концентрації сечової кислоти в сироватці крові з часом не змінилися (наприклад у 91 і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 і 120 мг, рівні концентрації сечової кислоти в сироватці крові становили <6 мг/дл на 36-му місяці).
За даними трирічного спостереження у менше ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування у разі нападів, відзначено зниження частоти нападів подагри на 16–24-му і 30–36-му місяці (тобто у більше ніж 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).
У 46 і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне усунення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.
Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним відкритим мультицентровим розширеним дослідженням безпеки ІІ фази, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату із подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня концентрації сечової кислоти в сироватці крові <6 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів із рівнем концентрації сечової кислоти в сироватці крові меньше 6 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила понад 80% (81–100%) для кожної з груп за дозою фебуксостату.
У ІІІ фазі клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота цих змін була подібна з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (>5,5 мкМО/мл) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Післяреєстраційні довгострокові дослідження. Дослідження CARES — багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня сечової кислоти у сироватці крові (sUA) <6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.
Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних хвороб та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.
Кінцеві показники (первинні та вторинні) оцінювали відповідно до аналізу спрямування на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб’єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у ході подвійного сліпого дослідження.
Загалом 56,6% пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45% пацієнтів завершили не всі візити дослідження.
Загалом 6190 пацієнтів спостерігали протягом 32 міс, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів для пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).
Первинна кінцева точка MACE відмічалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризику [HR] 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал (СІ) 0,89–1,21).
При аналізі окремих компонентів MACE частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3% проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6% проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).
Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних хвороб у цій групі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана із ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.
Синдром лізису пухлини (СЛП). Ефективність та безпека застосування препарату Аденурік^® для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Аденурік^® продемонстрував найкращу і нйшвидшу дію відносно зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.
FLORENCE — це рандомізоване (1:1) подвійне сліпе опорне дослідження III фази, проведене для порівняння препарату Аденурік^® в дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг/добу (середня добова доза алопуринолу (± стандартне відхилення): 349,7±112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки становили площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці крові (AUC sUA_1–8) і зміну рівня креатиніну в сироватці крові (sC), з 1-го по 8-й день кожна.
До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_1–8 (мг·год/дл) було значно нижчим при прийомі препарату Аденурік^® (514,0±225,71 порівняно з 708,0±234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 (95% ДІ –238,600...–154,988); p<0,0001). Крім того, середній рівень сечової кислоти в сироватці крові був значно нижчий при застосуванні препарату Аденурік^®, починаючи з перших 24 год лікування і в будь-який наступний момент. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом креатиніну в сироватці крові (%) між препаратом Аденурік^® і алопуринолом не було (–0,83±26,98 порівняно з –4,92±16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 (95% ДІ –0,6467...8,8406); p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 і 9,2% для препарату Аденурік^® і алопуринолу відповідно; відносний ризик (ВР) 0,875 [95% ДІ 0,4408; 1,7369]; p=0,8488), клініки синдрому розпаду пухлини не відзначено (1,7 і 1,2% для препарату Аденурік^® і алопуринолу відповідно; ВР 0,994 (95% ДІ 0,9691; 1,0199); p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6% порівняно з 64,7 і 6,4% порівняно з 6,4% для препарату Аденурік^® і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE Аденурік^® продемонстрував найкращу і найшвидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння препарату Аденурік^® і расбурикази на сьогодні відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не встановлені для пацієнтів із гострим тяжким СЛП, наприклад осіб, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.
Фармакокінетика. У здорових добровольців C_max та AUC збільшувалися пропорційно дозі після одно- та багаторазового застосування фебуксостату в дозах від 10 до 120 мг. При дозах від 120 до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 год накопичення фебуксостату не відзначалося. Передбачуваний середній термінальний T_½ фебуксостату становив приблизно 5–8 год. Проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували Аденурік^® в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. Загалом отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів із подагрою.
Всмоктування. Фебуксостат швидко (час досягнення C_max 1,0–1,5 год) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одно- та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 або 120 мг 1 раз на добу C_max відповідно становить 2,8–3,2 та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею C_max зменшувалася на 49 та 38%, а AUC — на 18 та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зниження рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Отже, Аденурік^® можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (в основному з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.
Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них виявлені у плазмі крові людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C8 або CYP 2C9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1, 1A8 та 1A9.
Виведення. Фебуксостат виділяється з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25%), а також інших невідомих метаболітів (7%).
Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні препарату Аденурік^® у дозі 80 мг не відзначено змін C_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною чи тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг·год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг·год/мл — у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого чи помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.
Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні препарату Аденурік^® у дозі 80 мг не виявлено суттєвих змін C_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.
Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні препарату Аденурік^® не відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні препарату Аденурік^® C_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 та 12% вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак C_max та AUC, скориговані за масою тіла, були подібні для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.